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Multi-Level Analyse von EKG-Intervallen mit impliziter Herzfrequenzkorrektur
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Authors
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Arne Ring
- Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Biberach
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Robert Schall
- University of the Free State, Department of Mathematical Statistics and Actuarial Science, Bloemfontein, South Africa
| Published: | September 2, 2009 |
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Die traditionelle Analyse von Arzneimittelwirkungen auf das QT-Intervall erfolgt in zwei Schritten: Zunächst werden die QT-Intervalle in Bezug auf die Herzfrequenz korrigiert (QTc Intervall), und anschließend wird die Differenz der QTc Intervalle unter verschiedenen Behandlungen ermittelt. Grund dafür ist die Abhängigkeit der QT-Intervalle von der Herzfrequenz, während man die Arzneimittelwirkung unabhängig von der Herzfrequenz bestimmen will, um das Risiko für mögliche schwerwiegende Herzrhythmusstörungen zu einzuschätzen. Dieses Vorgehen wird auch von der Guideline ICH E14 vorgeschlagen [1].
Für dieses Zwei-Schritt-Verfahren konnte gezeigt werden, dass eine gemeinsame Herzfrequenzkorrektur für alle Probanden statistisch effizient ist (Multi-Level-Populationskorrektur), auch wenn individuelle Unterschiede des Zusammenhangs zwischen Herzfrequenz und QT-Intervall bestehen [2], [3], [4].
Alternativ wurden auch Ein-Schritt-Verfahren vorgeschlagen, die die Herzfrequenz (ggf. nach funktionaler Transformation) direkt als stetige Kovariable in das statistische Modell der QT-Analyse verwenden, und dabei auf die Bestimmung der Herzfrequenzkorrektur verzichten [5], [6]. Allerdings wurden dabei bisher die hierarchische Datenstruktur der EKG-Daten und die statistische Verbundenheit der EKG-Daten nur unzureichend in der Analyse berücksichtigt.
Diese Datenstruktur entsteht durch Messungen von EKGs an mehreren Tage (unter Behandlung bzw. Placebo) zu gleichen Zeitpunkten, wobei an jedem Zeitpunkt meist drei EKGs mit drei-vier Wellen gemessen werden.
Modelliert man diese Datenstruktur in einer Multi-Level-Analyse (unter Berücksichtigung der Kovarianzen der Daten), und nimmt man dabei auch die Herzfrequenz als Kovariable ins Modell auf, so erhält man eine komplexe Analyse der QT-Intervalls, das alle relevanten Komponenten enthält [7], [8].
Als Vorteil ergibt sich, dass auch dann noch zuverlässige Schätzungen des Arzneimittel-induzierten QT-Effektes möglich sind, wenn sich der Zusammenhang zwischen Herzfrequenz und QT Intervall nach Arzneimittelgabe ändert. Außerdem wird durch die gemeinsame Analyse aller Daten die gesamte Information zusammen ausgewertet, was zu einer effktiveren Bestimmung der Effekte führt und letztlich erlaubt, die Anzahl der Probanden und/oder die Anzahl der Messungen in der Studie zu reduzieren.
Literatur
- 1.
- International conference on harmonisation of technical requirements for registrations of pharmaceuticals for human use.The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. 2004. Available from: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA1476.pdf
- 2.
- Shah A, Hajian G. A maximum likelihood approach for establishing the QT correction factor using mixed effects model. Stat Med. 2003;22:1901-9.
- 3.
- Wang Y, Pan G, Balch A. Bias and variance evaluation of QT interval correction methods. J Biopharm Stat. 2008;18:427-50.
- 4.
- Ring A. Statistical models for the heart rate correction of the QT Interval. Stat Med. 2009. submitted.
- 5.
- Dmitrienko A, Smith B. Repeated-measures models in the analysis of QT interval. Pharm Stat. 2003;2:175-90.
- 6.
- Li L, Desai M, Desta Z, Flockhart D. QT analysis: a complex answer to a 'simple' problem. Stat Med. 2004;23:2625-43.
- 7.
- Schall R, Ring A. Statistical characterisation of QT prolongation. J Biopharm Stat. 2009. submitted.
- 8.
- Ring A, Schall R. Statistical efficiency of heart rate correction methods in thorough QT studies. Pharm Stat. 2009. in preparation.
