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54. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

07. bis 10.09.2009, Essen

Quantitativer Vergleich von Microarray-Experimenten mit publizierten Leukämie-Gensignaturen

Meeting Abstract

  • Hans-Ulrich Klein - Institut für Medizinische Informatik und Biomathematik / Universität Münster, Münster
  • Christian Ruckert - Institut für Medizinische Informatik und Biomathematik / Universität Münster, Münster
  • Alexander Kohlmann - Münchner Leukämie Labor, München
  • Lars Bullinger - Innere Medizin III / Universität Ulm, Ulm
  • Christian Thiede - Medizinische Klinik und Poliklink I / Universitätsklinikum Dresden, Dresden
  • Torsten Haferlach - Münchner Leukämie Labor, München
  • Martin Dugas - Institut für Medizinische Informatik und Biomathematik / Universität Münster, Münster

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 54. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds). Essen, 07.-10.09.2009. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2009. Doc09gmds111

DOI: 10.3205/09gmds111, URN: urn:nbn:de:0183-09gmds1118

Published: September 2, 2009

© 2009 Klein et al.
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Text

Einleitung / Hintergrund: Zur Untersuchung der molekularen Heterogenität von Leukämien wurden in zahlreichen Studien Genexpressionsarrays eingesetzt und die Ergebnisse als Gensignaturen veröffentlicht [1]. Ein Vergleich neuer Microarraydaten mit veröffentlichten Gensignaturen zur Verifikation und Interpretation ist aufgrund unterschiedlicher Array-Plattformen und anderer technischer Einflüsse schwierig. Ansätze, die auf der Schnittmenge zweier Gensignaturen basieren, werden zwar häufig benutzt, sind jedoch wenig erfolgversprechend [2]. In dieser Arbeit wird ein neuer Ansatz zum systematischen Vergleich eines Microarray-Datensatzes mit veröffentlichten Gensignaturen vorgestellt.

Methoden: Zunächst wurde eine Datenbank mit ca. 140 veröffentlichten Leukämie-Gensignaturen erstellt. Jede Signatur wurde manuell mit Begriffen aus einer Taxonomie für bei Leukämien relevante Mutationen annotiert. Zum Vergleich eines neuen Microarray-Datensatzes mit den publizierten Ergebnissen aus der Datenbank werden zwei Auswertungsschritte durchgeführt. Zuerst wird der Global-Test [3] auf jede Gensignatur angewendet. Anschließend werden die Signaturen anhand ihrer p-Werte geordnet. Im zweiten Schritt werden die in der Taxonomie modellierten chromosomalen Aberrationen und molekularen Mutationen untersucht. Dazu wird für jeden Begriff der Taxonomie ein Rangsummentest durchgeführt, um die Ränge der Gensignaturen, die dem Begriff zugeordnet sind, mit den Rängen der übrigen Gensignaturen zu vergleichen.

Ergebnisse: Das Verfahren wurde auf einen Datensatz bestehend aus 251 Genexpressionsprofilen von AML-Proben mit normalem Karyotyp und bekanntem NPM1-Status angewendet [4]. Alle 8 NPM1-Signaturen aus der Datenbank waren signifikant und belegten Ränge <20. Bei der Untersuchung der Taxonomie-Begriffe ergab sich neben der NPM1-Mutation auch für die Translokation t(11q23)/MLL ein signifikanter p-Wert (p=0,028). Dies ist in Übereinstimmung mit Ergebnissen von Mullighan et al. [5]. Die Datenbank, eine Implementierung des Verfahrens und weitere Beispieldatensätze stehen unter http://medbioinfo.uni-muenster.de/lgdb frei zur Verfügung.

Diskussion / Schlussfolgerungen: Die vorgestellte Methode ermöglicht die Integration von Erkenntnissen aus publizierten Experimenten in die Auswertung eines neuen Microarray-Datensatzes. Die Methode ist nicht nur hilfreich zur Verifikation von Experimenten, sondern kann auch mögliche Beziehungen zwischen molekularen Mutationen bei Leukämien aufdecken.


Literatur

1.
Wouters BJ, Löwenberg B, Delwel R. A decade of genome-wide gene expression profiling in acute myeloid leukemia: flashback and prospects. Blood. 2009;13(2):291-8.
2.
Zhang M, Yao C, Guo Z, Zou J, Zhang L, Xiao H, Wang D, Yang D, Gong X, Zhu J, Li Y, Li X. Apparently low reproducibility of true differential expression discoveries in microarray studies. Bioinformatics. 2008;24(18):2057-63.
3.
Goeman JJ, van de Geer SA, de Kort F, van Houwelingen HC. A global test for groups of genes: testing association with a clinical outcome. Bioinformatics. 2004;20:93-9.
4.
Kohlmann A, Bullinger L, Thiede C, Schaich M, Schnittger S, Dohner K, Dugas M, Dohner H, Ehninger G, Haferlach T. Gene expression profiling in AML with normal karyotype: A multicenter study investigating molecular markers in 252 cases. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112(11):751.
5.
Mullighan CG, Kennedy A, Zhou X, Radtke I, Phillips LA, Shurtleff SA, Downing JR. Pediatric acute myeloid leukemia with NPM1 mutations is characterized by a gene expression profile with dysregulated HOX gene expression distinct from MLL-rearranged leukemias. Leukemia. 2007;21(9):2000-9.