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Durch die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte, insbesondere durch moderne Kombinationschemotherapien hat sich das Behandlungsergebnis der an akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erkrankten Kinder deutlich verbessert. Es gibt aber immer noch Patienten, die an einem Rezidiv oder an Nebenwirkungen der Therapie versterben. Deshalb ist die Suche nach prognostischen Faktoren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wichtig, um gefährdete Patienten zu identifizieren und ihre Behandlung risikoadaptiert durchführen zu können [Ref. 1]. Durch zahlreiche Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass das System der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-System) bei der Regulation von Proliferation und Apoptose sowohl unter physiologischen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen eine zentrale Rolle spielt [Ref. 2]. Eigene Untersuchungen von Serumspiegeln ausgewählter Komponenten des IGF-Systems zum Zeitpunkt der Diagnose ALL ergaben deutlich verminderte Serumkonzentationen von IGF-I und IGFBP-3 bei gleichzeitig stark erhöhtem IGFBP-2 [Ref. 3], [Ref. 4]. In der vorliegenden Studie sollte zu einer Zeit, ab der normalerweise kaum noch Rezidive auftreten (> 5 Jahre) geklärt werden, inwieweit die beschriebenen Komponenten des IGF-Systems zur Diagnosestellung prognostische Bedeutung für die Erkrankung haben.

Die Analysen basieren auf einem Datensatz von 162 Patienten, 88 Jungen und 74 Mädchen, die aus insgesamt 23 Zentren der BFM-Studie stammen. Behandelt wurden die Patienten entweder nach dem Protokoll ALL-BFM 90 (n=33) oder nach dem Protokoll ALL-BFM 95 (n=129).

Die Frage, ob und in welchem Umfang die untersuchten Parameter als prognostische Faktoren für das rezidivfreie Überleben der erkrankten Patienten dienen können, wurde mittels Cox-Regression überprüft. Anschließend wurden Korrelationsanalysen durchgeführt, um zu klären wie stark die Zusammenhänge zwischen den IGF/ IGFBP-Serumwerten und den bisher schon verwendeten prognostischen Faktoren wie Alter, Immunphänotyp, Hämoglobin und Thrombozytenzahl zur Diagnosestellung bzw. Blastenzahl am 8. Tag der Therapie sind. Besondere Aufmerksamkeit wurde IGFBP-2 und IGFBP-3 geschenkt. Für diese Parameter wurde mittels ROC-Analyse ein geeigneter Grenzwert für die Vorhersage eines Ereignisses (Rezidiv oder Therapieversagen) ermittelt. Um hierbei das Optimum zu finden, wurden zusätzlich Cox-Regressionen mit dem relativen Risiko als Zielkriterium gerechnet. Kaplan Meier Schätzungen für das ereignisfreie Überleben zeigen die daraus resultierenden Unterschiede. Inwieweit diese zusätzlichen Parameter eine echte Verbesserung der Prognose gegenüber den konventionellen Parametern liefert, wurde mittels Diskriminanzanalyse überprüft.

In Übereinstimmung mit anderen veröffentlichten Resultaten [Ref. 4] fanden wir auch bei unseren Patienten erniedrigte Serumkonzentrationen für das IGF-I (57.4%<-2 SDS), für IGF-II (23.5%<-2 SDS) und für IGFBP-3 bei 31.5% der Patienten. Im Gegensatz dazu hatten 67.3% unser Patienten beim IGFBP-2 Werte >+2 SDS. Außerdem zeigte der Vergleich der Patienten mit T-ALL und c-ALL jeweils signifikante Unterschiede in den Serumkonzentrationen von IGF-I (p<0.001) und IGFBP-2 (p=0.02). Patienten der Hochrisikogruppe hatte gegenüber Patienten der Standardrisikogruppe niedrigere IGFBP-3-Werte (p=0.05). Als optimale Trennpunkte für die Serumwerte fanden wir unter Verwendung von ROC-Analysen +3.10 SDS für IGFBP-2 bzw. -2.35 SDS für IGFBP-3.

Im Vergleich zu der Patientengruppe in vollständiger klinischer Remission zeigte die Gruppe mit Ereignissen ein anderes Korrelationsmuster unter den Serumwerten der verschiedenen Komponenten des IGF-Systems.

Die Cox-Regression lieferte Anhaltspunkte dafür, das sowohl konventionelle Parameter wie die Leukozytenzahl (p<0.001), das Alter (p=0.019) und Blastenanzahl zum Tag 8 der Therapie (p=0.02) als auch Parameter des IGF-Systems wie IGFBP-2 (p=0.019) für das Vorhersagemodell von Bedeutung sind. Durch die Ergänzung der konventionellen Parameter mit Merkmalen aus dem IGF-System konnte insbesondere die Sensitivität um 7% verbessert werden.

Mit den vorliegenden Ergebnissen konnten wir die Hypothese stützen, dass erhöhte IGFBP-2- und erniedrigte IGFBP-3-Serumwerte zum Zeitpunkt der Diagnose einen Hinweis auf ein erhöhtes Ereignisrisiko (Rezidiv oder Therapieversagen) liefern [Ref. 5], [Ref. 6]. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die IGF-Komponenten und die klassischen prognostischen Parameter durch unterschiedliche biologische Hintergründe determiniert sind, die nur in mittelbarer Beziehung zueinander stehen. Dass es sich dabei um eine Zusatzinformation handelt, wird durch die vergleichsweise geringen Korrelationen zwischen den Komponenten des IGF-Systems und den konventionellen Parametern unterstrichen. Eine kritische Diskussion der erreichten Sensitivitäten und Spezifitäten deutet darauf hin, das eine Prognose, die direkt in das Behandlungsschema einfließen kann und zur Optimierung der in Untergruppen aufgeteilten Patienten führt, weitere noch nicht bekannte Faktoren umfasst. Das könnten z.B. Interleukine, Adhäsionsmoleküle und Transkriptionsfaktoren sein, die selbst wachstumsmodulierende Eigenschaften besitzen und durch IGF/IGFBP beeinflußt werden (z.B. IL-10, ICAM-1, NFκB, [Ref. 7]).

Die Autoren danken den Mitgliedern der BFM-Studiengruppe für Zusendung der Daten und die Unterstützung mit wichtigen klinischen Informationen. Das Vorhaben wurde unterstützt von der Deutschen Leukämie Forschungshilfe (DLFH), dem Kultusministerium des Landes Sachsen-Anhalt, der W.A. Drenckmann-Foundation Deutschland sowie dem Magdeburger Förderkreis Krebskranker Kinder e.V..