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Whole-slide Analyse von Osteosarkombiopsaten identifiziert immunovaskuläre Biomarker im Tumormikromilieu als Prädiktoren für das Langzeitüberleben
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Published: | October 23, 2013 |
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Fragestellung: Bisherige Chemotherapieprotokolle führten in den letzten Jahrzehnten zu keiner relevanten Prognoseverbesserung für Osteosarkom(OS)-Patienten. Aktuelle histopathologische Marker erlauben zum Diagnosezeitpunkt kaum die Identifizierung von Patienten mit schlechter klinischer Prognose. Die Entwicklung neuer, subgruppenspezifischer Therapieansätze setzt die Identifizierung relevanter Surrogatmarker für das klinische Outcome voraus. Aktuelle Untersuchungen zeigen eine prognostische und therapeutische Relevanz sowie eine enge Interaktion der Tumorangiogenese und der zellulären sowie humoralen Anti-Tumor Immunantwort in soliden Tumoren. Im OS wurde ein Zusammenhang zwischen klinischer Prognose und Expression immunovaskulärer Parameter sowie eine mögliche Rolle immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen(Treg) bislang nicht beschrieben. Ziel der Studie war die Untersuchung des immunovaskulären Mikromilieus im OS zur Identifizierung neuer Surrogatmarker für das Langzeitüberleben sowie möglicher neuer, subgruppenspezifischer Therapieansätze
Methodik: Retrospektiv wurden Serienschnitte von 120 Formalin-fixierter Paraffin-eingebetteter Biopsaten von hochmalignen zentralen OS immunhistochemisch auf die Expression von CD31(Gefäßendothel), FOXP3(Treg) sowie CD8(T-Effektorzellen) gefärbt. Aufgrund der ausgeprägten morphologischen Heterogenität des OS erfolgte eine Analyse des gesamten gefärbten Schnittes. Die intratumorale Gefäßedichte wurde als prozentualer Anteil der CD31-gefärbten Fläche, FOXP3-positiv gefärbte Zellen pro mm² Fläche ermittelt und die CD8-positive T-Zellinfiltration semiquantitativ (schwache, mittlere, starke Expression) bestimmt. Die Relevanz als Surrogatmarker für die Überlebenswahrscheinlichkeit bzw. das Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie wurde mittels Kaplan-Maier Schätzung überprüft bzw. deren gegenseitige Abhängigkeit mittels Pearson-Korrelation
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Patienten mit stark vaskularisierten OS überlebten signifikant kürzer und sprachen signifikant schlechter auf die neoadjuvante Chemotherapie an. Erstmalig konnten FOXP3-positive Zellen in 98% der OS nachgewiesen werden. Die Anzahl FOXP3-positiver Zellen korrelierte signifikant mit der Tumorvaskularisation. Patienten mit hoher CD8-Inifltration überlebten signifikant länger. Patienten mit starker Vaskularisierung und schwacher CD8-Infiltration stellten die Subgruppe mit dem kürzesten Überleben. Das immunovaskuläre Mikromilieu stellt zum Diagnosezeitpunkt einen neuen Surrogatmarker für das Langzeit-Überleben von OS-Patienten dar und ermöglicht die Identifizierung von Hochrisikopatienten. Möglicherweise führt eine tumorinduzierte Neovaskularisation gefolgt von einer hämatogenen Migration und Akkumulation immunsuppressiver Treg zu einem verbesserten Wachstumsmilieu für das OS. Es lässt sich erhoffen, dass wie bereits in anderen soliden Tumoren gezeigt, eine chemotherapeutisch induzierte intratumorale Treg-Reduktion sowie Angiogenesehemmung auch im OS zu einem verbesserten Langzeitüberleben führen könnte.