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Der mTOR Signaltransduktionsweg spielt möglicherweise eine bedeutende Rolle in der Karzinogenese und Tumorprogression gastrointestinaler Tumore. In den vorgestellten Experimenten wurde der Effekt des mTOR-Inhibitors Rapamycin auf die de-novo-Tumorgenese in einem spontan transgenen Magenkarzinommausmodell untersucht.

In vitro untersuchten wir das Proliferationsverhalten von humanen Endothelzellen (HUVECs) und murinen Magenkarzinomzellen vom Typ mGC8 (transgen+SV40/-CEA) unter Rapamycin-Therapie.

Im in vivo Experiment wurden zwei Ansätze gewählt: 1) 6-8 Wochen alten weiblichen C57Bl6 Mäusen wurden heterotop 8*105 mGC8+/- Karzinomzellen subkutan am Rücken injiziert. Die Tiere wurden sofort sowie ab dem 7. bzw. ab dem 14. Tag post injectionem oral mit Rapamycinlösung (5 mg/kg KG/d) behandelt. 2) Weibliche Tiere des für das SV40 T-Antigen transgenen Mausstammes CEA424/Tag-tg (Tg(CEACAM5-Tag)L5496Wzm) (ca. ab dem 30. Lebenstag Bildung eines multifokalen Adenokarzinoms des Magens) wurden randomisiert (n = 5) und ab dem 36. bzw. 43. Lebenstag mit der gleichen oralen Lösung behandelt. Erfasst wurden Gewichtsverlauf der Tiere, Tumorvolumen, Fernmetastasierung sowie Lymphknotenbefall. Histologische Analysen wurden anhand von HE-, TUNEL-, Ki67-, CD31- und p70S6-Kinase-Färbungen durchgeführt.

MTT Assays zeigten eine dosisabhängige Inhibition des Zellwachstums der HUVECs durch mTOR-Inhibition. Die Tumorzellen reagierten weniger empfindlich (IC50=0,5-4μg/ml; p<0,0001). Im subkutanen Tumormodel ergab sich eine Reduktion des Tumorvolumens um 60,2% in der Gruppe der Soforttherapie (p<0,02), um 34,41% (Therapie ab dem d7 p.i.), um 20,1% (Therapie ab d14 p.i.). Im transgenen Modell zeigte sich eine Reduktion des Tumorvolumens um 54,46% (Therapie ab dem 43. LT; p<0,01) und um 18% (Therapie ab dem 36. LT). In den histologischen Präparaten ließ sich in den Therapiegruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Zunahme der Nekrosefläche, eine Zunahme apoptotischer Zellareale bzw. eine Abnahme an proliferierenden Tumorzellen darstellen. Ebenfalls war eine Reduktion der Mikrogefäßdichte und der p70S6-Kinase positiven Zellen in den Therapiegruppen nachweisbar. Zusammenfassend zeigte sich sowohl in vitro als auch in vivo, daß die Therapie mit Rapamycin zu einer Verminderung der Zellproliferation und Angioneogenese führte. Frühzeitiger Therapiebeginn beeinflusst die de-novo-Tumorgenese - am ehesten bedingt sowohl durch einen antiangiogenetischen als auch durch einen geringgradigen antiproliferativen Effekt - günstig. In welchem Umfang hierbei immunologische Faktoren eine Rolle spielen, bedarf weiterer gezielter Untersuchungen.