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Reduktion der zellulären Entzündungsreaktion durch Antileukoproteinase in einem Anti-Kollagen II Antikörper induzierten Tiermodell der rheumatoiden Arthritis
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Published: | September 28, 2006 |
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Fragestellung: Die Ätiologie der rheumatoiden Arthritis ist bislang noch weitgehend ungeklärt, obwohl sie mit einer Prävalenz von ca. 1% die häufigste chronisch entzündliche Gelenkerkrankung darstellt und bei schweren Verlaufsformen bereits nach kurzer Dauer und auch im jüngeren Alter zu Invalidität und Arbeitsunfähigkeit führt. Als Pathomechanismus wird ein autoimmuner Entzündungsprozess angenommen. Ein kausaler Therapieansatz fehlt bislang. Ziel dieser Studie war daher, die therapeutische Wirksamkeit rekombinant-hergestellter humaner Antileukoproteinase (ALP), einem physiologischen Inhibitor granulozytärer Serinproteasen, an einem murinen Arthritismodell zu untersuchen und mittels hochauflösender Multifluoreszenz-Mikroskopie zu charakterisieren.
Methode und Material: In DBA1/J Mäusen wurde durch intravenöse Injektion von zwei monoklonalen Antikörpern gegen Kollagen II eine Arthritis induziert. Zeitgleich zur Antikörper-Exposition erhielten die Tiere eine einmalige intraperitoneale Injektion von 100 bzw. 300µg ALP. Kontrolltiere erhielten nur die Trägerlösung PBS oder 300µg Humanalbumin. Nach 6 und 24 Stunden (n=7 pro Zeitpunkt) wurden die Tiere narkotisiert und nach Durchtrennung der Patellarsehne die Synovia des Kniegelenks für die Fluoreszenzmikroskopie exponiert.
Ergebnisse: Angegeben sind Mittelwerte±SEM. Die intravenöse Injektion von Anti-Kollagen II Antikörpern führte zu einer massiven Entzündungsreaktion in der Synovia des Kniegelenks zu allen Untersuchungszeitpunkten, erfasst anhand der venulären Leukozyten-Endothelzell-Interaktion (Leukozyten-Adhärenz, n/mm2: PBS: 1354±125 (6h), 953±67 (24h) und Albumin: 1217±49 (6h), 1079±164 (24h); Leukozyten-Rolling, %: PBS: 28±2 (6h), 28±2 (24h) und Albumin: 40±7 (6h), 35±3 (24h)). Die Therapie mit ALP konnte die Entzündungsreaktion wesentlich reduzieren (Leukozyten-Adhärenz, n/mm2: ALP 100: 602±84* (6h), 423±86* (24h) und ALP 300: 302±71* (6h), 430±129* (24h); Leukozyten-Rolling, %: ALP 100: 20±2* (6h), 20±2* (24h) und ALP 300: 17±4* (6h), 34±4* (24h); *p<0.05 vs. Kontrolle). Die funktionelle Kapillardichte als Maß der nutritiven Perfusion war sowohl in den Gruppen mit ALP-Therapie als auch in den Kontrollgruppen unbeeinträchtigt.
Zusammenfassung: Wir konnten in einem Antikörper-induzierten Arthritismodell zeigen, dass die Applikation von ALP die mit der Entzündungsreaktion einhergehende Leukozyten-Endothelzell-Interaktion effektiv vermindert. Die Therapie mit ALP könnte somit eine vielversprechende und neue Therapieoption zur Blockade der Leukozytenextravasation in der Behandlung der Gelenkentzündung darstellen, zumal ALP aufgrund des niedrigen Molekulargewichtes (11kD) und seiner kationischen Natur präferentiell im Knorpel akkumuliert und dort zusätzliche Protease-inhibitorische Schutzwirkungen erfüllen kann.