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Bedeutung von NO für die chronische Gelenkentzündung in vivo
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Published: | November 11, 2003 |
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Fragestellung
Bei chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen sowie aseptischer Lockerung von Endoprothesen ist eine massiv erhöhte Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch die induzierbaren NO-Synthase (iNOS) gezeigt worden. Tierexperimentelle Daten bei Arthritis deuten auf positive Effekte einer Blockade der iNOS auf den Krankheitsverlauf hin. Andererseits sind anti-adhäsive Eigenschaften von NO in der Mikrozirkulation nachgewiesen worden. Das Ziel unserer Studie war daher, die Bedeutung der iNOS für die synoviale Mikrozirkulation mittels Intravitalmikroskopie anhand iNOS-defizienten Mäusen mit Antigen-induzierter Arthritis (AiA) und nach Inhibition der iNOS mittels selektivem Hemmer zu untersuchen.
Methodik
Für unsere Untersuchungen wurden 14 homozygote iNOS-defiziente (iNOS KO C57BL6/J x 129SvEv; Merck & Co., Rahway, NJ, USA) sowie 14 normale iNOS-positive (C57BL6/J x 129SvEv) Mäuse verwendet. Nach mikrochirurgische Eröffnung des Kniegelenks in Inhalationsnarkose mit Isofluran wurde das Synovialgewebe mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie untersucht. In vier Gruppen (iNOS +/+, iNOS +/+ mit AiA, iNOS -/- und iNOS -/- mit AiA) mit jeweils 7 Tieren führten wir am Tag 8 nach Arthritis-Induktion (Akutphase) Messungen der folgenden mikrovaskulären Parameter durch: Funktionelle Kapillardichte (FKD), Fraktion rollender Leukozyten und Anzahl adhärenter Leukozyten in synovialen postkapillären Venolen. Ein ähnliches Protokoll wurde bei iNOS +/+ Mäusen mit Applikation des selektiven iNOS-Inhibitors N-Imino-Ethyl-Lysin (L-NIL) angewandt. Die Leukozyteninfiltration wurde mittels histologischen Schnitten untersucht.
Ergebnis
iNOS-defiziente Mäuse zeigten keinen Unterschied bezüglich der FKD und Leukozyten-Endothelzell-Interaktion im Vergleich zu iNOS +/+ Mäusen. Bei Tieren mit AiA jedoch waren die Fraktion rollender Leukozyten und die Anzahl an das Endothel adhärenter Leukozyten sowie die Leukozyteninfiltration bei iNOS defizienten Tieren im Vergleich zu iNOS +/+ Tieren mit AiA signifikant erhöht (0,51±0,05 bzw. 729±126 mm-2 und 0,33±0,07 bzw. 565±110 mm-2 (MW±SEM, p < 0,05). Auch nach selektiver iNOS-Inhibition mit L-NIL waren beide Parameter signifikant gesteigert.
Schlussfolgerung
Wir konnten zeigen, daß das über iNOS produzierte NO die Adhäsion von Leukozyten sowie die Leukozyteninfiltration im Synovialgewebe vermindert. NO scheint demnach eine anti-inflammatorische Wirkung bei AiA zu haben und wirkt einer überschießenden Leukozytenadhäsion und -emigration in das Synovialgewebe bei chronischer Gelenkentzündung entgegen.