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Wie induzieren arteriovenöse Loops Angiogenese? Fluss-induzierte Alterationen von miRNA- und Genexpressionsprofilen in einem arteriovenösen Loop Modell der Ratte
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Authors
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Dominic Henn
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Hand, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Ludwigshafen, Deutschland
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Masood Abu-Halima
- Universität des Saarlandes, Institut für Humangenetik, Homburg, Deutschland
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Florian Falkner
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Hand, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Ludwigshafen, Deutschland
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Benjamin Thomas
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Hand, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Ludwigshafen, Deutschland
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Dominik Wermke
- Universität des Saarlandes, Klinische Bioinformatik, Saarbrücken, Deutschland
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Andreas Keller
- Universität des Saarlandes, Klinische Bioinformatik, Saarbrücken, Deutschland
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Thomas Kremer
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Hand, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Ludwigshafen, Deutschland
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Eckart Meese
- Universität des Saarlandes, Institut für Humangenetik, Homburg, Deutschland
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Justin M. Sacks
- Johns Hopkins University School of Medicine, Plastic and Reconstructive Surgery, Baltimore, MD, Vereinigte Staaten
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Ulrich Kneser
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Hand, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Ludwigshafen, Deutschland
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Volker J. Schmidt
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Hand, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Ludwigshafen, Deutschland
| Published: | August 16, 2017 |
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Fragestellung: Arteriovenöse (AV) Loops haben im Rattenmodell die Fähigkeit, Neoangiogenese zu induzieren, die zur Entstehung eines mikrozirkulatorischen Gefäßnetzwerkes führt. Dieses Phänomen ermöglicht die Züchtung von axial vaskularisierten, frei transplantablen Weichgewebslappenplastiken. Vorliegende Daten legen nahe, dass ein erhöhter Fluss im AV-Loop an der Induktion der Neoangiogenese beteiligt ist; die molekularen Steuerungsmechanismen sind jedoch noch nicht entschlüsselt. In der vorliegenden Studie wurden MicroRNA- und Genexpressionsprofile in einem AV-Loop-Modell der Ratte analysiert, um herauszufinden, ob es durch den erhöhten Fluss zur Induktion von proangiogenen miRNA-Signaturen und Signalkasakaden in der Gefäßwand kommt.
Methoden: AV-Loops wurden an den Hinterläufen von 21 Ratten angelegt und in Isolationskammern gelegt, die mit azellulärer Matrix gefüllt wurden. Die Expression von 758 miRNAs und 30.584 mRNAs wurde mit Microarrays invenösen Gefäßproben der AV Loops bestimmt, die nach 5, 10 bzw. 15 Tagen explantiert wurden. Gefäßproben von Tieren, and denen eine Sham-Operation durchgeführt wurde, dienten als Kontrollgruppe.
Ergebnisse: 15 miRNAs und 3.945 Gene waren in AV-Loops 5 Tage postoperativ signifikant hochreguliert, wohingegen 19 miRNAs und 3.607 Gene signifikant herunterreguliert waren. Nach 10 Tagen waren 15 miRNAs und 1.374 Gene signifikant hochreguliert, wohingegen 1 miRNA und 1.566 Gene signifikant herunterreguliert waren. 15 Tage postoperativ waren 38 miRNAs und 1.370 Gene signifikant hochreguliert und 16 miRNAs sowie 1.555 Gene herunterreguliert. In AV-Loops konnten erhebliche Aktivierungen von miRNAs, die Angiogenese regulieren, nachgewiesen werden. Unter den hochregulierten Genen lag eine starke Überexpression proangiogener Chemokine (CXCL2: 42-fach, CXCL3: 49-fach) und ihrer aktivierenden Interleukinen vor (IL-1a: 36-fach, IL-1b: 13-fach).
Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die durch den erhöhten Fluss entstehenden Scherkräfte an der Gefäßwand zur Induktion von proangiogenen miRNAs und Genexpressionsprofilen in AV-Loops führen. Interleukin/Chemokin-Signalkaskaden scheinen einen bedeutenden molekularen Mechanismus in der Angiogenese im AV-Loop-Modell darzustellen. Synthetische miRNAs, die auf diesen Steuerungsmechanismus einwirken, könnten somit in Zukunft zur therapeutischen Induktion einer Neoangiogenese in gezüchteten Gewebetransplantaten eingesetzt werden.
