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27. Wissenschaftliche Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie e. V.

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie e. V.

17.09. - 19.09.2010, Aachen

Die Bedeutung des organischen Kationentransporters OCT2 für die Cisplatin-induzierte Ototoxizität

Vortrag

  • corresponding author presenting/speaker Dirk Deuster - Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, UKM, Münster, Deutschland
  • author Giuliano Ciarimboli - Medizinische Klinik und Poliklinik D, Experimentelle Nephrologie, UKM, Münster, Deutschland
  • author Arne Knief - Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, UKM, Münster, Deutschland
  • author Bayram Edemir - Medizinische Klinik und Poliklinik D, Experimentelle Nephrologie, UKM, Münster, Deutschland
  • author Hermann Pavenstädt - Medizinische Klinik und Poliklinik D, UKM, Münster, Deutschland
  • author Claudia Lanvers-Kaminsky - Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, UKM, Münster, Deutschland
  • author Alfred H. Schinkel - The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Niederlande
  • author Heribert Jürgens - Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, UKM, Münster, Deutschland
  • author Eberhard Schlatter - Medizinische Klinik und Poliklinik D, UKM, Münster, Deutschland
  • author Antoinette am Zehnhoff-Dinnesen - Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, UKM, Münster, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie. 27. Wissenschaftliche Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie (DGPP). Aachen, 17.-19.09.2010. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2010. Doc10dgppV06

DOI: 10.3205/10dgpp08, URN: urn:nbn:de:0183-10dgpp080

Published: August 31, 2010

© 2010 Deuster et al.
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Zusammenfassung

Hintergrund: Für Tubuluszellen der Niere konnte in vitro gezeigt werden, dass der organische Kationentransporter 2 (OCT2) die Cisplatin-Aufnahme in die Zelle vermittelt. Diese Studie untersuchte in einem in-vivo-Modell, ob OCT2 auch bei Cisplatin-induzierten Hörverlusten eine Rolle spielt.

Material und Methoden: Nachdem OCT2 immunhistochemisch in der Cochlea der Maus (Stamm FVB) nachgewiesen werden konnte, erfolgten Untersuchungen des Hörvermögens mittels ABR bei 8, 16 und 32 kHz. Untersucht wurden FVB-Mäuse (WT) und OCT1/2-knockout-Mäuse (KO). Beide Stämme erhielten 15 mg/kg Körpergewicht Cisplatin oder das gleiche Volumen NaCl (Kontrollgruppe). Ein Teil der WT-Mäuse erhielt zusätzlich Cimetidin als kompetitives Substrat des OCT2. Die ABR-Messung erfolgte einen Tag vor und 4 Tage nach Injektion.

Ergebnisse: WT-Mäuse zeigten unter Cisplatin-Gabe einen signifikanten Hörverlust bei 16 und 32 kHz (p<0,05, T-Test). Bei einer zusätzlichen Gabe von Cimetidin konnte hingegen kein signifikanter Hörverlust festgestellt werden, ebenso zeigten KO-Mäuse mit oder ohne Cisplatingabe keinen signifikanten Hörverlust. Die Schwellenänderung der WT-Mäuse mit Cisplatin bei 32 kHz war signifikant unterschiedlich zu der der anderen Gruppen (p<0,05, multipler Vergleichstest Newman-Keul).

Diskussion: Erstmals konnte OCT2 in der Cochlea nachgewiesen und dessen Bedeutung bei der Cisplatin-Ototoxizität gezeigt werden. Die kompetitive Inhibition dieses Transporters eröffnet Möglichkeiten zur Protektion Cisplatin-induzierter Hörverluste. Deutsche Krebshilfe (108539)


Text

Einleitung

Cisplatin ist ein wirksames Chemotherapeutikum für die Behandlung von Tumoren im Kindesalter, limitiert durch seine Oto- und Nephrotoxizität. Die individuell unterschiedliche Cisplatin-Toleranz spricht für das Vorhandensein genetischer Prädispositionsfaktoren. Unterschiede können dabei in der Cisplatin-Aufnahme in die Zelle oder der intrazellulären Toxizität bzw. Reparaturmechanismen vermutet werden. Für beide Vorgänge konnten in der Vergangenheit bereits Polymorphismen beschrieben werden (z.B. [3]; [5], [4])

Für Tubuluszellen der Niere konnte in vitro gezeigt werden, dass der organische Kationentransporter 2 (OCT2) die Cisplatin-Aufnahme in die Zelle vermittelt [2]. Diese Studie untersuchte in einem in-vivo-Modell, ob OCT2 auch bei Cisplatin-induzierten Hörverlusten eine Rolle spielt.

Material und Methoden

Bei FVB-Mäusen (WT) und OCT1/2-knockout-Mäusen (KO) wurde die OCT2-Expression immunhistochemisch an Cochleapräparaten untersucht. Bei den WT-Mäusen wurde die OCT2-Expression zusätzlich durch cDNA-Nachweis quantifiziert und mit der Expression von anderen OCT und dem Kupfertransporter 1 (Ctr1, auch in die zelluläre Cisplatin-Aufnahme involviert) verglichen.

Nachdem OCT2 immunhistochemisch in der Cochlea der Maus (Stamm FVB) nachgewiesen werden konnte, erfolgten Untersuchungen des Hörvermögens mittels ABR bei 8, 16 und 32 kHz. Untersucht wurden FVB-Mäuse (WT) und OCT1/2-knockout-Mäuse (KO). Beide Stämme erhielten 15 mg/kg Körpergewicht Cisplatin oder das gleiche Volumen NaCl (Kontrollgruppe). Ein Teil der WT-Mäuse erhielt zusätzlich Cimetidin als kompetitives Substrat des OCT2. Die ABR-Messung erfolgte einen Tag vor und 4 Tage nach Injektion.

Ergebnisse

In den inneren und äußeren Haarzellen sowie der Stria vascularis nur der WT-Mäuse zeigte sich eine OCT2-Expression. Die quantitative Analyse der Transporterexpression zeigte, dass OCT2 in der Cochlea höher als andere OCT und auch Ctr1 exprimiert wird.

WT-Mäuse zeigten unter Cisplatin-Gabe einen signifikanten Hörverlust bei 16 und 32 kHz (p<0,05, T-Test). Bei einer zusätzlichen Gabe von Cimetidin konnte hingegen kein signifikanter Hörverlust festgestellt werden, ebenso zeigten KO-Mäuse mit oder ohne Cisplatingabe keinen signifikanten Hörverlust (s. Abbildung 1 [Abb. 1]). Die Schwellenänderung der WT-Mäuse mit Cisplatin bei 32 kHz war signifikant unterschiedlich zu der der anderen Gruppen (p<0,05, multipler Vergleichstest Newman-Keul).

Diskussion

Erstmals konnte OCT2 in der Cochlea nachgewiesen und dessen Bedeutung bei der Cisplatin-Ototoxizität gezeigt werden. Die kompetitive Inhibition dieses Transporters eröffnet Möglichkeiten zur Protektion Cisplatin-induzierter Hörverluste.

Unterstützt durch die Deutsche Krebshilfe (108539)


Literatur

1.
Ciarimboli G, Deuster D, Knief A, et al. Organic cation transporter 2 mediates cisplatin-induced oto- and nephrotoxicity and is a target for protective interventions. Am J Pathol. 2010;176(3):1169-80. DOI: 10.2353/ajpath.2010.090610 External link
2.
Ciarimboli G, Ludwig T, Lang D, et al. Cisplatin nephrotoxicity is critically mediated via the human organic cation transporter 2. Am J Pathol. 2005;167:1477-84.
3.
Peters U, Preisler-Adams S, Hebeisen A, et al. Glutathione S-transferase genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. Anti-Cancer Drugs. 2000;11:639-43. DOI: 10.1097/00001813-200009000-00007 External link
4.
Riedemann L, Lanvers C, Deuster D, et al. Megalin genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. The Pharmacogenetics Journal. 2007;8:23-8. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500455 External link
5.
Rybak LP. Mechanisms of cisplatin ototoxicity and progress in otoprotection. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 2007;15:364-9. DOI: 10.1097/MOO.0b013e3282eee452 External link