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127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

20.04. - 23.04.2010, Berlin

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Einfluss des Histondeacetylase-Inhibitors 4-Phenylbutyrat auf die Clearance apoptotischer Tumorzellen durch Makrophagen beim Pankreascarcinom

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  • Dmitry Dovzhanskiy - Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Lena Shmorgun - Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg, Abteilung für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Klaus Felix - Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg, Abteilung für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Thilo Hackert - Universitätsklinikum Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Werner Hartwig - Universitätsklinikum Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Thilo Welsch - Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Markus W. Büchler - Universitätsklinikum Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland
  • Jens Werner - Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 20.-23.04.2010. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2010. Doc10dgch026

doi: 10.3205/10dgch026, urn:nbn:de:0183-10dgch0260

Published: May 17, 2010

© 2010 Dovzhanskiy et al.
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Einleitung: Die Familie der Histondeacetylase (HDAC) Inhibitoren ist eine neue Medikamentenklasse mit einer vielversprechenden epigenetischen Aktivität gegen verschiedene Tumorentitäten, die, unter anderem, eine Apoptose von Tumorzellen bewirkt. Die makrophageale Clearance apoptotischer Tumorzellen ist ein wichtiger Mechanismus der antitumoralen Immunantwort. Ziel der Studie war die Untersuchung des Einflusses des HDAC-Inhibitors 4-Phenylbutyrat (4-PB) auf Apoptose und konsekutive Phagozytose von Pankreastumorzellen durch Makrophagen sowie der zugrundeliegenden immunologischen Mechanismen.

Material und Methoden: Makrophagen wurden aus Frischblut isoliert und mit 4-PB vorbehandelten T3M4- und PANC-1-Pankreaskarzinomzellen kokultiviert. Phagozytoseaktivität und Veränderungen der Cytokinexpression wurden mittels FACS-Analyse und konfokaler Fluoreszenzmikroskopie untersucht. Die Bestimmung der Apoptoserate erfolgte mittels Annexin V-Färbung. Die Expression der Proteine p21 als Apoptosemarker und AnnexinA1 als Marker der Phagozytoseinduktion wurde durch WesternBlot-Analyse ermittelt.

Ergebnisse: 4-PB führte zu einer dosisabhängigen Steigerung der Tumorzellapoptose mit einer korrelierenden signifikanten Steigerung der Phagozytose der T3M4- bzw. PANC-1 Zellen (11.2% bzw. 21.3%). 4-PB-Behandlung erhöhte die Expression von p21 um bis zu 60% (T3M4), bzw. um bis zu 40% (PANC-1). Die Expression von AnnexinA1 war dabei nicht signifikant verändert. Die Behandlung mit 4-PB führte zu einer signifikant erhöhten Sekretion von IL-6 und IL-10 als proinflammatorische Aktivitätsmarker in Makrophagen, welche aus dem Blut von Pankreaskarzinompatienten gewonnen wurden.

Schlussfolgerung: Die Behandlung mit 4-PB stimuliert in Pankreascarcinomzellinien eine Tumorzellapoptose mit konsekutiver unspezifischer Phagozytose der Tumorzellen durch Makrophagen. Diese ist charakterisiert durch eine proinflammatorische Cytokinenresponse, welche so zur Unterdrückung des Tumorwachstums über eine Immunmodulation beitragen könnte.