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126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

28.04. - 01.05.2009, München

Kombination von RAD001 und niedrig dosierte Chemotherapie für lokal fortgeschrittene und/oder metastasierte Pankreaskarzinome – eine Dosisfindungsstudie

Meeting Abstract

  • corresponding author M. Joka - Chirurgische Klinik der LMU Grosshadern, München, Deutschland
  • M. Thomas - Chirurgische Klinik der LMU Grosshadern, München, Deutschland
  • L. Decroix - Novartis Pharma GmbH Nürnberg, Deutschland
  • C. Hosius - Novartis Pharma GmbH Nürnberg, Deutschland
  • K.-W. Jauch - Chirurgische Klinik der LMU Grosshadern, München, Deutschland
  • C.J. Bruns - Chirurgische Klinik der LMU Grosshadern, München, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 28.04.-01.05.2009. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2009. Doc09dgch11357

DOI: 10.3205/09dgch269, URN: urn:nbn:de:0183-09dgch2699

Published: April 23, 2009

© 2009 Joka et al.
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Text

Einleitung: Das Ziel unserer Dosisfindungsstudie (Phase I –Studie), ist bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten, nicht operablen Pankreaskarzinom die synergistische „anti-angiogenetische“ Wirkung einer Kombinationstherapie mit RAD001 (Everolimus, Certican®) und einer Niedrig-Dosis-Chemotherapie mit Gemcitabine zu evaluieren. RAD001, neues orales Makrolid, wird sowohl als Immunsuppressivum als auch anti-tumorigenes/anti-angiogenes Medikament angewendet. Es wirkt über die selektive Inhibition von m-TOR (mammalian target of rapamycin). Das primäre Endziel unserer Studie ist die Ermittlung der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) und der dosis-limitierenden Toxizität (DLT) unter einer kontrollierten Dosissteigerung von Gemcitabine in Kombination mit RAD001.

Material und Methoden: Die Toxizitätsanalyse der Studie unterliegt der NCI/NIH Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE/Version3.0). In der Dosisfindungs-Phase werden jeweils 3 Patienten pro Kohorte eingeschlossen. Ohne Nachweis einer DLT wird die nächste Kohorte mit einer höheren Dosierungsstufe gemäss den STER-Kriterien (strict escalation rule) therapiert. Die Anfangsdosis liegt bei 400 mg/m2 Gemcitabine (iv/w) und 5 mg RAD001 (jeden 2. Tag po.). Die Wirksamkeit wird durch ein MRT zu Beginn und am Ende der Studie nach RECIST-Kriterien erfasst (Evaluation Criteria in Solid Tumors).

Ergebnisse: 7 Patienten wurden in dem Zeitraum November 2007 – Oktober 2008 in die Studie eingeschlossen. 1 Patient wurde als „lost to follow up“ gekennzeichnet. 2 Patienten zeigten einen „partial response“-Status. 2 Patienten einen „stable disease“-Status nach 8 Wochen Therapie mit jeweils 400 mg/m2 bzw. 500 mg/m2 Gemcitabine (iv/w) und 5 mg RAD001 (jeden 2. Tag po.) Bei 2/6 Patienten beobachteten wir ein fortgeschrittenes Tumorleiden jedoch nur in der Progression der synchronen Lebermetastasierung bei >8 Läsionen vor Beginn der Therapie. Die Lymphknotenmetastasierung sowie auch das Primärtumorwachstum dieser Patienten waren unter der Therapie regredient. Bei 3/6 Patienten beobachteten wir eine Grad 2/3 Thrombozytopenie, bei 1/6 Patienten regredient innerhalb von 7 Tagen. Eine Grad 1-2 Leukozytopenie zeigte sich bei 3/6 Patienten. Diarrhoe (n=1), Lungenhypertension (n=1), Fieber (n=1), Hyperglykämie (n=1). Eine DLT wurde in der Beobachtungszeit nicht verzeichnet. Der einzige bisher verstorbene Patient zeigte eine Überlebenzeit von 6 Monaten nach einer Therapie von 8 Wochen mit 400 mg/m2 Gemcitabine (iv/w) und 5 mg RAD001 (jeden 2. Tag po.)

Schlussfolgerung: Bei einer gesamten 5-JÜR von nur <5% bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom stellt die Kombinationstherapie von RAD001 und Gemcitabine eine vielversprechende Strategie in der adjuvanten Behandlung dar. In der folgenden Phase II-Wirksamkeitstudie werden weitere 43 Patienten hinsichtlich des Tumorprogresses, der Überlebenszeit, der Lebensqualität und Toxizität evaluiert werden.