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Die Inhibition des Sonic Hedgehog Signalweges im Pankreaskarzinom reduziert das Tumorwachstum in-vitro und in-vivo
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Published: | April 23, 2009 |
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Einleitung: Die Aktivierung des Hedgehog-Patched-Entwicklungssignalweges spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung verschiedener Tumore. Aktuelle Daten belegen, dass unter anderem Pankreaskarzinome eine Überaktivierung dieses Signalweges aufzuweisen scheinen.
Material und Methoden: Um den Einfluss des Hedgehog-Patched-Signalweges in der Pathogenese humaner Pankreastumore zu klären wurde in einem respresentativen Tumorkollektiv der membranständige Rezeptor PTCH auf Mutationen untersucht. Es konnte mittels kompetitiver mRNA - Analyse die Aktivität des Hedgehog-Patched-Signalweges in Pankreastumoren dieses Kollektives untersucht werden. Zur Inhibition des Signalweges durch die Behandlung mit dem Signalweg-Antagonisten Hh-Antag wurden in vitro Untersuchungen durchgeführtl. Für in-vivo Versuche wurden in einem heterotopen Tumormodell nu/nu Nacktmäuse mit dem steroidalen Alkaloid Cyclopamin sowie Cyclopamin + Gemzitabine behandelt.
Ergebnisse: Bei einem Großteil der Tumore konnte eine deutliche Überexpression der Zielgene GLI-1 und PTCH im Vergleich zum jeweiligen Pankreas-Normalgewebe nachgewiesen werden. Die Behandlung mit dem Smo-Inhibitor Hh-Antag führte zu einer deutlichen Reduktion der Proliferationsrate in-vitro, die Therapie mit Cyclopamin in Kombination mit Gemzitabine zu einer deutlichen Reduktion des Tumorwachstums in-vivo. Untersuchungen hinsichtlich der Zielgen-Expression der behandelten Tiere zeigten eine Reduktion der Expression von PTCH nach Behandlung mit Cyclopamin, was für eine Inaktivierung des Signalweges auch in-vivo spricht.
Schlussfolgerung: Die Überexpression der Zielgene GLI-1 und PTCH belegen die Aktivierung des Hedgehog-Patched-Signalweges in humanen Pankreaskarzinomen. Eine Inhibition des aktivierten Signalweges reduziert das Tumorwachstum in-vitro und in-vivo und stellt somit einen potentiellen Therapieansatz bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms dar.