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126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

28.04. - 01.05.2009, München

Gemcitabin-Therapie bei Patienten mit Pankreaskarzinom: Abhängigkeit der Überlebenszeit von Genpolymorphismen in den Nukleosid-Transportern ENT1 und CNT1

Meeting Abstract

  • corresponding author R.E. Szöke - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen
  • M. Schirmer - Zentrum Pharmakologie und Toxikologie, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen
  • J. Gaedcke - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen
  • J. Brockmöller - Zentrum Pharmakologie und Toxikologie, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen
  • H. Becker - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen
  • B.M. Ghadimi - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 28.04.-01.05.2009. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2009. Doc09dgch11406

DOI: 10.3205/09dgch099, URN: urn:nbn:de:0183-09dgch0993

Published: April 23, 2009

© 2009 Szöke et al.
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Einleitung: Das klinische Ansprechen von Pankreaskarzinomen auf das gegenwärtige Standardpräparat Gemcitabin ist meist unbefriedigend, aber individuell sehr variabel. Die Variabilität der Expression von Nukleosidtransportern wie dem äquilibrierenden ENT1 könnte das unterschiedliche Ansprechen auf Gemcitabin erklären. Personen mit einem hohen Expressionsniveau von ENT1-mRNA und -Protein zeigten eine signifikant bessere Therapieantwort. In der Promotorregion des ENT1 gibt es bei Kaukasiern zwei häufig vorkommende genetische Keimbahn-Polymorphismen, welche dessen Transkription beeinflussen könnten. Ziel dieser Untersuchung war es, die Hypothese zu prüfen, ob genetische Polymorphismen in der Promotorregion des ENT1-Transporters sich auf die Dauer des Therapieerfolgs mit Gemcitabin bei Patienten mit Pankreaskarzinom auswirken. Darüber hinaus sollten in analoger Weise zwei weitere bei Kaukasiern häufige, mit einem Aminosäureaustausch einhergehende Polymorphismen im apikalen CNT1-Transporter analysiert werden.

Material und Methoden: Voraussetzung für den Einschluss in diese Auswertung waren Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas, welche mit dem Nukleosid-Analogon Gemcitabin behandelt wurden. Von diesen wurden das Gesamtüberleben und die Dauer der Chemotherapieapplikation analysiert. Als relevante Zeitspanne für das Überleben der Patienten wurde der Beginn der Chemotherapie bis zum etwaigen Todeszeitpunkt festgelegt. Gegenwärtig liegen dazu vollständige Datensätze von 34 Personen vor. Im Keimbahngenom aus Blutzellen wurden genetische Polymorphismen in den beiden Nukleosid-Transportern ENT1 und CNT1 mittels Primerextensions-Verfahren (SNaPshot™) bestimmt. Die beiden ENT1-Polymorphismen befinden sich 1341 Basenpaare vor dem Transkriptionsstart der längsten Transkriptvariante (in dbSNP als rs1057985 bezeichnet, 35% bei Kaukasiern) bzw. 1951 Basenpaare vor dem Beginn des kürzesten ENT1-Transkripts (rs747199, 26%). Im CNT1-Transporter wurden zwei bei Kaukasiern häufige Aminosäureaustausche, Val189Ile (rs2290272, 33%) und Gln237Lys (rs8187758, 21%) analysiert.

Ergebnisse: Das Gesamtüberleben der 34 Personen unter Gemcitabin-Therapie variierte zwischen 1 und 39 Monaten mit einem Mittelwert von 14 Monaten. Bei 25 Patienten kam es innerhalb von drei Monaten nach Ende der Gemcitabin-Gabe zum Tod, 16 davon überlebten weniger als 12 Monate. Die Dauer der Gemcitabin-Therapie war hoch signifikant mit Überlebenszeit assoziiert (r = 0,85, p < 0,001). Die beiden Promotorvarianten im ENT1-Transporter zeigten keinerlei Einfluss auf das Überleben der Patienten. Für die beiden Aminosäureaustausche in CNT1 zeigten die Überlebenskurven nach Kaplan-Meier eine Abhängigkeit des Gesamtüberlebens von der Zahl der Variantenallele, wobei der homozygote Trägerstatus für die Variante bei beiden Polymorphismen mit einem längeren Überleben einherging. Diese Beobachtung erreichte jedoch bei dieser Stichprobengröße keine statistische Signifikanz (p = 0,28 für Val189Ile und p = 0,19 für Gln237Lys gemäß log-rank-Test).

Schlussfolgerung: Auf die beschriebene Bedeutung der Expression des ENT1-Transporters für das variable Überleben der Patienten bei Gemcitabin-Therapie scheinen Promotor-Polymorphismen im ENT1 keinen Einfluss zu haben. Der beobachtete Trend zu einem besseren Ansprechen in Gegenwart von zwei Varianten im CNT1 bedarf der Bestätigung in einem größeren Patientenkollektiv.