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Einleitung: Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen ist die einzige kurative Therapieoption. Nach wie vor ist jedoch die postoperative Leberinsuffizienz insbesondere nach ausgedehnten Resektionen eine schwere Komplikation. Erythropoietin (EPO) und sein Analogon Darbepoetin (DPO) verbessern die Leberfunktion nach toxischer Leberschädigung. Zusätzlich wird EPO klinisch zur Förderung der Regeneration eingesetzt. Der Nutzen von EPO wird jedoch im Rahmen maligner Grunderkrankungen kontrovers diskutiert, da EPO zugeschrieben wird, das Wachstum von Tumoren/Mikrometastasen zu stimulieren. Aus diesem Grund haben wir in einem Mausmodell den Einfluss von DPO auf das Wachstum kolorektaler Lebermetastasen untersucht.

Material und Methoden: BALB/c Mäusen wurden 1x10⁵ Tumorzellen der syngenen CT26.WT-Kolonkarzinom-Zelllinie in die linke Leber injiziert. Anschließend wurden die Tiere in vier Gruppen randomisiert: Gruppe 1 erhielt 10 µg/kg KG DPO portalvenös (DPO;n=7), Gruppe 2 erhielt PBS portalvenös und diente als Kontrollgruppe (Kontrolle; n=8), Gruppe 3 erhielt eine 50%ige rechtsseitige Leberresektion und PBS portalvenös (Phx;n=7), Gruppe 4 erhielt eine 50%ige rechtsseitige Leberresektion und 10 µg/kg KG DPO portalvenös (Phx+DPO, n=7). Am 7. postoperative Tag wurden die Tiere relaparotomiert und die Leber sowie der Tumor mittels Intravitalmikroskopie auf Tumorwachstum, Angiogenese und Leukozytenadhäsion untersucht.

Ergebnisse: Nach portalvenöser Applikation von DPO zeigte sich eine leichte, nicht signifikante Stimulation des Tumorwachstums im Vergleich zur Kontrolle (0,15 ± 0,04 vs. 0,11 ± 0,02 mm³). Nach Phx kam es zu einer signifikanten Steigerung des Tumorwachstums im Vergleich zur Kontrolle (0,22 ± 0,01 mm³), welches durch zusätzliche Gabe von DPO signifikant weiter verstärkt wurde (0,27 ± 0,03 mm³). DPO allein stimulierte signifikant die Angiogenese der Tumoren. So war die Anzahl der drainierenden Venolen am Tumorrand in DPO-behandelten Tieren signifikant höher als in der Kontrolle (14,6 ± 0,7 vs. 7,8 ± 0,6 n/Tumor), ebenso wie die Kapillardichte (49,2 ± 7,4 vs. 22,8 ± 2,6 cm/cm²) und die Kapillardurchmesser (31,9 ± 2,2 vs. 23,9 ± 2,4 µm). Die Leberresektion allein (Phx) steigerte im Vergleich zur Kontrolle signifikant die Kapillardichte der Tumoren (39,1 ± 5,4 cm/cm²) und die Vasodilatation (36,9 ± 4,3 µm) im Bereich des Tumorrandes. Dieser Effekt wurde durch die Gabe von DPO noch weiter signifikant verstärkt (Kapillardichte 72,8 ± 11,8 cm/cm²) ohne die Vasodilatation noch weiter zu steigern (39,8 ± 6,3 µm). Diese Effekte waren analog auch im Tumorzentrum nachweisbar. Nach Phx zeigte sich eine signifikante Steigerung der Zahl adhärenter Leukozyten im Vergleich zur Kontrolle in der normalen Leber (8,9 ± 1,3 vs. 3,0 ± 0,4 n/mm²). Die Applikation von DPO reduzierte die Leukozytenadhäsion sowohl bei nicht-resezierten (0,7 ± 0,2 n/mm²) als auch bei resezierten Tieren (2,4 ± 1,2 /mm²) signifikant. Dieser Effekt war analog auch in den Tumoren nachweisbar.

Schlussfolgerung: Unsere Studie zeigt erstmalig, dass DPO das Wachstum kolorektaler Lebermetastasen insbesondere nach Leberresektion stimuliert. Dies ist vor allem auf eine Steigerung der Tumorangiogenese in der regenerierenden Leber zurückzuführen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von EPO zur postoperativen Unterstützung der Leberregeneration bei Patienten mit Tumorerkrankungen nur mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden sollte, um frühe Rezidive zu vermeiden.