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Einleitung: Die chirurgische Resektion ist die einzige kurative Therapie für kolorektale Lebermetastasen. Durch die resultierende Leberregeneration wird jedoch durch Ausschüttung von Wachstumsfaktoren metastastisches Tumorwachstum stimuliert. Ein wichtiger Regulator verschiedener Wachstumsfaktoren ist mTOR. In vorausgegangenen Studien wurde für den mTOR-Inhibitor Rapamycin (RAPA) eine hemmende Wirkung auf das Wachstum verschiedener Tumore nachgewiesen. Da der Einfluss von RAPA auf das Tumorwachstum nach Leberregeneration bisher nicht bekannt ist, haben wir in einem etablierten Mausmodell das Wachstum und die Angiogenese kolorektaler Metastasen nach Leberresektion unter Therapie mit RAPA und Cyclosporin A (CyA) untersucht.

Material und Methoden: Nach 70%-iger Leberresektion wurden GFP-transfizierten CT26.WT Zellen in Rückenhautkammern syngener BALB/c-Mäuse implantiert (n=29). Nach 48 Stunden wurden die Tiere in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Gruppe 1 erhielt 1,5 mg/kg/d RAPA i.p. (n=8), Gruppe 2 erhielt 10 mg/kg/Tag CyA i.p. (n=14), Gruppe 3 erhielt NaCl i.p. und diente als Kontrolle (n=7). Tumorwachstum, Angiogenese, Leukozytenadhäsion, Tumorzellproliferation und –apoptose wurden während eines 12-tägigen Beobachtungszeitraumes mittels Intravitalmikroskopie und Immunhistochemie untersucht.

Ergebnisse: Während in der Kontroll- und RAPA-Gruppe alle Tiere alle Tiere überlebten, verstarben 8 von 14 mit CyA behandelte Tiere vor Ende des Beobachtungszeitraums. Die Behandlung mit CyA führte im Vergleich zur Kontrolle zu einer leichten Reduktion des Tumorwachstums am 12. Tag (3,25 ± 0,31 vs. 4,90 ± 0,95 mm²), wohingegen RAPA das Tumorwachstum im Vergleich zu beiden anderen Gruppen signifikant hemmte (1,13 ± 0,14 mm²). Diese Beobachtung ging im Vergleich zur Kontroll- und CyA-Gruppe mit einer signifikanten Reduktion der Dichte an Tumorkapillaren (75,87 ± 15,95 vs. 210,87 ± 14,06 bzw. 167,99 ± 40,42 cm/cm²) und einer stark verminderten Fließgeschwindigkeit der Erythrozyten in den Kapillaren (0,024 ± 0,008 vs. 0,091 ± 0,016 bzw. 0,068 ± 0,013 cm/s) einher. Die Anzahl adhärenter Leukozyten in den Tumorkapillaren wurde durch RAPA signifikant vermindert (0,055 ± 0,017 vs. 0,171 ± 0,016 bzw. 0,116 ± 0,022 n/mm Gefäßlänge). Während RAPA signifikant die Tumorzellproliferation im Vergleich zur Kontrolle hemmte (23,77 ± 2,78 vs. 50,58 ± 4,97%), führte CyA nur zu einer leichten Hemmung (32,79 ± 8,78%). Apoptotische Tumorzellen waren in allen Tumoren nur vereinzelt ohne Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nachweisbar.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen erstmalig, dass RAPA das Wachstum kolorektaler Metastasen während der Leberregeneration durch eine ausgeprägte anti-angiogene und anti-proliferative Wirkung hemmt, ohne die postoperativen Mortalität zu beeinflussen. Interessanterweise führt CyA ebenfalls zu einer Reduktion des Tumorwachstums. Die Therapie mit CyA ist allerdings mit einer erheblichen postoperativen Mortalität assoziiert. Aus diesem Grund erscheint die Blockade von mTOR eine interessante therapeutische Option zur Prävention von Rezidiven kolorektaler Metastasen nach Leberresektion darzustellen.