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Einleitung: In zurückliegenden Arbeiten zeigten wir, dass inflammatorische Zytokine (IL-1β, TNF-α, IFN-γ) die Proliferation und Invasionsfähigkeit von Endothelzellen hemmen. Wir identifizierten die große GTPase Guanylat-Bindungsprotein-1 (GBP-1) als den intrazellulären Regulator dieser anti-angiogenen Aktivität. Neue Ergebnisse zu den molekularen Mechanismen der anti-angiogenen Wirkung und prognostischen Bedeutung von GBP-1 im kolorektalen Karzinom (KRK) werden vorgestellt.

Material und Methoden: Histologische Untersuchungen: Tissue Microarray-Analyse zum immunohistochemischen Nachweis von GBP-1 an 388 Patienten mit KRK. Affymetrix Microarray-Analyse zum Vergleich der Genexpression GBP-1-exprimierender und nicht-exprimierender KRKs und Endothelzellen. Zellbiologische Nachweise zur Bestimmung anti-angiogener Aktivität (Wundheilungstest, Migrationstest). Molekularbiologische Methoden zum Nachweis der Genexpression (RT-PCR, Western Blot-Analyse, FACS-Analyse).

Ergebnisse: Durch retrovirale Überexpression von GBP-1 in Endothelzellen und nachgeschalteter zellbiologischer Charakterisierung dieser Zellen konnten wir zeigen, dass GBP-1 die Migration und Lamellipodienbildung in Endothelzellen hemmt. Vergleichende Untersuchungen zur Genexpression legten nahe, dass dies auf der Induktion der Expression des Integrins α4 (ITGA-4) durch GBP-1 beruhen könnte. Vertiefende zellbiologische Untersuchungen bestätigten diese Hypothese und zeigten, dass die Bindung von ITGA-4 an Fibronektin der extrazellulären Matrix für die Hemmung der Endothelzellmigration durch Zytokine notwendig ist. Durch shRNA vermittelte Hemmung der GBP-1-Expression in Zytokin behandelten Endothelzellen konnte abschließend bewiesen werden, dass GBP-1 die ITGA-4-Expression induziert und dies die Hemmwirkung inflammatorischer Zytokine auf die Endothelzellmigration vermittelt. Diese Ergebnisse beschreiben einen neuen anti-angiogenen Wirkmechanismus von GBP-1 dessen klinische Bedeutung am Tumorgewebe vertiefend untersucht wurde. Immunhistochemische Analysen mittels Tissue Microarray an 388 KRKs zeigten, dass in Tumoren mit GBP-1-Expression eine stark verminderte anti-angiogene Aktivität vorliegt und dies mit einem hochsignifikant verbesserten Überleben (p < 0,001) der Patienten einhergeht. Die GBP-1-Expression ist ein unabhängiger prognostischer Faktor für ein auf die Hälfte reduziertes krebsabhängiges Todesrisiko der Patienten (p < 0,05).

Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass bei einem Teil der Patienten mit kolorektalem Karzinom eine entzündungsassoziierte anti-angiogene Aktivität vorliegt, welche durch GBP-1 nachgewiesen werden kann und entscheidend reguliert wird. Die Bedeutung dieser intrinsischen angiostatischen Aktivität für das Ansprechen auf anti-angiogene Therapie ist Gegenstand laufender Untersuchungen. Literatur: gelöscht durch Abstractedito).