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Bewirkt der hoch-selektive Matrix-Metalloproteinase-Inhibitor RO 28-2653 über eine Reduktion der Matrix-Metalloproteinasen -2 und -9 eine Verminderung des Tumorwachstums und der Lebermetastasierung beim duktalen Pankreaskarzinom im Syrischen Hamster?
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Authors
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J.I. Gregor
- Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Charité Campus Mitte, Berlin, Deutschland
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I. Heukamp
- Klinik für Innere Medizin, Marien-Hospital, Frankfurt a. M., Deutschland
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M. Kilian
- Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Charité Campus Mitte, Berlin, Deutschland
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M. Hanel
- Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Charité Campus Mitte, Berlin, Deutschland
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I. Schimke
- Medizinische Klinik für Kardiologie, Charité Campus Mitte, Berlin, Deutschland
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M.K. Walz
- Klinik für Chirurgie und Zentrum für Minimal-Invasive Chirurgie, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Deutschland
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C.A. Jacobi
- Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Charité Campus Mitte, Berlin, Deutschland
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F.A. Wenger
- Klinik für Chirurgie und Zentrum für Minimal-Invasive Chirurgie, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Deutschland
| Published: | April 16, 2008 |
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Einleitung: Matrix-Metalloproteinasen (MMP) sind proteolytische Enzyme, die die Basalmembran abbauen und daher das Tumorwachstum und die Metastasierung fördern. Durch MMP-Inhibitoren (MMPI) kann diese Wirkung supprimiert werden. Allerdings ist bislang unklar, inwieweit MMPI auch die Karzinogenese des Pankreaskarzinoms beeinflussen. Daher evaluierten wir den Einfluß des hochselektiven MMPI RO 28-2653 auf die Inzidenz von Lebermetastasen und die Konzentration von MMP-2 und MMP-9 beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas des Syrischen Hamsters.
Material und Methoden: 130 männliche Syrische Hamster wurden in 8 Gruppen (Gr.) randomisiert. Die Induktion eines duktalen Pankreaskarzinoms erfolgte in Gr.4-8 durch wöchentliche subkutane Injektion von 10mg N-nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)/kg Körpergewicht, während Gr.1-3 0,5ml Nacl-Lösung erhielten. Gr.1+4 wurden durch eine Standarddiät ernährt, während Gr.2,3,5-8 eine Hochfettdiät erhielten, die die Leber-metastasierung in diesem Modell steigert. Die Therapie begann ab der 17. Woche (Wo.): Gr.3+6: 60mg Eudragit/kg Körpergewicht (KG)/Tag (=MMPI-Vehikel); Gr.7+8: 40mg bzw. 120mg RO 28-2653/kg KG/Tag; Gr.1,2,4+5: keine Therapie. Nach 30 Tagen wurden alle Tiere getötet, Pankreas und Leber wurden histopathologisch untersucht. Die hepatischen Konzentrationen der MMP-2 und MMP-9 wurden extra- und intrametastatisch gemessen.
Ergebnisse: Unter einer Standard-Diät betrug die Inzidenz der Lebermetastasierung 42,9% (Gr.4) gegenüber 93,8% (Gr.5) bei einer Hochfettdiät. Unter Hochfett-Diät und MMPI in low-dose (Gr.7) wurde die Lebermetastasierung gegenüber Gr.5+6 vermindert (Gr.7: 53,3% vs Gr. 5: 93,8% und Gr.6: 92,9%, p<0,05). In Gr.7-8 war die hepatische intrametastatische MMP-2-Konzentration gegenüber Gr.4-6 erniedrigt (Gr.7: 7,6 [4,43-13,62] und Gr.8: 5,43 [3,87-7,43] ng/ml vs Gr.4-6, p<0,05); die MMP-9-Konzentration war ebenfalls in Gr.8 erniedrigt (2,31 [1,34-3,23] ng/ml vs Gr.4-7, p<0,05). Die MMP-2- und MMP-9-Konzentrationen waren intrametastatisch jeweils höher als extrametastatisch.
Schlussfolgerung: Unter der Therapie mit dem hoch-selektiven MMPI Ro 28-2653 in low-dose wurde die Lebermetastasierung durch eine Reduktion der intrametastatischen MMP-2 und MMP-9-Konzentration signifikant beim duktalen Pankreaskarzinom vermindert. Matrix-Metallo-Proteinase-Inhibitoren könnten somit eine neue Therapieform beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom darstellen.
