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Einleitung: Eine Ursache für die Strahlentherapieresistenz von malignen Tumoren ist die Aktivierung des mTOR-abhängigen Akt/PI3Kinase/p70s6-Kinase Signaltransduktionswegs. Zusätzlich kommt es durch die Aktivierung dieses Signalwegs in Endothelzellen zu einer Förderung der VEGF-induzierten Tumorangiogenese und somit zu einem verstärkten Tumorwachstum. Die Kombination einer Strahlentherapie mit einem mTOR Inhibitor könnte daher additive, vielleicht sogar synergistische antitumorale Effekte auf das Tumorwachstum haben.

Material und Methoden: In vitro wurde die Proliferation von murinen CT26 Kolonkarzinomzellen, BFS-1 Fibrosarkomzellen, der humanen Pankreaskarzinomzelline L3.6pl, und von humanen Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) nach Einmaldosen von 0,25-2,0 Gy alleine und in Kombination mit RAD001 (0-20ng/ml) untersucht. Eine Aktivierung des mTOR Signalwegs durch die Bestrahlung wurde durch die Phosphorylierung der p70S6-Kinase im Western Blot dargestellt. In vivo wurde die Wachstumskinetik unter fraktionierter Bestrahlung, mit oder ohne RAD001(1,5 mg/kg/d), und mit RAD001 alleine in einem subkutanen CT26 und BFS-1 Tumormodell und einem orthotopen L3.6pl Pankreasmausmodell untersucht.14 Tage nach Tumorzellinjektion wurde mit der fraktionierten Bestrahlung von 2 Gy an 5 aufeinanderfolgenden Tagen begonnen. Die Behandlung mit RAD001 erfolgte in einer Gruppe 2 Tage vor dem Bestrahlungszyklus, in der anderen Gruppe im Anschluss an den Bestrahlungszyklus und wurde bis zum Ende der Experimente weitergeführt.

Ergebnisse: Die alleinige Bestrahlung mit 2 Gy führte bei L3.6pl Zellen zu einer Reduktion der Tumorzellproliferation um 19%, bei BFS-1 Zellen um 42%, bei CT26 Zellen um 74% und bei HUVEC um 69%. Die alleinige Gabe von RAD001 (10 ng/ml) hingegen führte bei L3.6pl Zellen zu einer Reduktion der Tumorzellproliferation um 12%, bei BFS-1 Zellen um 31%, bei CT26 Zellen um 81% und bei HUVEC um 83%. Die Kombination einer suboptimalen RAD001 Konzentration von 0,01 ng/ml und einer alleine nicht wirksamen Strahlendosis von 0,25 Gy zeigt eine deutliche Inhibition (56%) der HUVEC Proliferation. In einem subkutanen BFS-1 Tumormodell konnte sowohl durch die Bestrahlung mit 5x2 Gy als auch durch die RAD001 Behandlung (1,5mg/kg/d) eine signifikante Reduktion der Tumorvolumina am Tag 34 im Vergleich zur Kontrolle (Kontrolle: 1009 mm³, Bestrahlung 918 mm³, RAD001 637 mm³, p<0,05) erreicht werden. Darüberhinaus war in allen Therapiegruppen eine signifikante Verbesserung des Überlebens der Tiere zu beobachten. Interessanterweise führte die Vorbehandlung der Tiere mit RAD001 zu einer zusätzlich besseren Tumorkontrolle (342 mm³, p<0,05).Eine Nachbehandlung von bestrahlten Tieren mit RAD001 hingegen zeigte keinen signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen RAD001 Therapie (531 mm³).

Schlussfolgerung: Die Kombination von Strahlentherapie und einer mTOR Inhibition mit RAD001 führt zu einer deutlich besseren Tumorkontrolle als die jeweilige Monotherapie. Die Kombination von mTOR Inhibitoren und Strahlentherapie sollte daher im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte innerhalb klinischer Studien weiter untersucht werden.