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Sirolimus (SIR) zeigte im Rattenmodell nach Nierenischämie einen negativen Effekt auf die Regeneration des Organs infolge verstärkter Apoptose und antiproliferativer Wirkung (Lieberthal et al, Am J Physiol Renal Physiol, 2001). Im Gegensatz dazu hatte SIR einen positiven Effekt auf den frühen Ischämie-Reperfusionsschaden (IRS) von Leber und Dünndarm (Matsuda et al, J Trauma, 1998 bzw. Puglisi et al, J Surg Res,1996). Ziel dieser Studie war es den Einfluss von SIR auf den IRS des Pankreas an einem etablierten Ischämiemodell der Ratte zu untersuchen.

Männlichen Lewisratten wurden einer 90 min warmen Pankreasischämie unterzogen. Es wurden 4 Gruppen untersucht: Gr.1: Ischämie mit SIR (= Therapiegruppe), Gr.2: Ischämie mit Vehikel (= Kontrollgruppe), Gr.3: Scheinoperation ohne Ischämie mit SIR, Gr.4: Scheinoperation ohne Ischämie mit Vehikel. SIR wurde in einer Dosis von 1,5 mg/kg KG/d vom 3. Tag vor Ischämie bis zur Sakrifizierung am 5. postoperativen Tag verabreicht. Zielspiegel: 8 - 12 ng/ml. Die Mikrozirkulation wurde mittels Intravitalmikroskopie (IVM) gemessen (FKD = funktionelle Kapillardichte, KD = Kapillardurchmesser, Leukozyten-Endothelzell-Interaktion). Folgende histologische und immunhistochemische Untersuchungen wurden für die Zeitpunkte 2 h, 24 h und 120 h nach Ischämie durchgeführt: histologische Untersuchung (HE), Proliferation (ki-67) und Apoptose (Tunel-Test). Folgende Serumparameter wurden bestimmt: Amylase, Lipase und Endothelin-1 (ET-1).

SIR führte am gesunden Pankreas (Gr.3 vs. Gr.4) zu keiner Veränderung der Mikrozirkulation und Gewebeschädigung. In der Therapiegruppe (Gr.1) führte SIR zu einer signifikanten Reduktion der Serum-Amylase und -Lipase zu den Zeitpunkten 24 h nach Ischämie für die Amylase (Gr.1: 3272 ±654 U/L vs. Gr.2: 4691 ±1417 U/L, p<0,05) bzw. 48 h nach Ischämie für die Lipase (Gr.1: 24 ±13 U/L vs. Gr.2: 74 ±45 U/L, p<0,05). Kein Unterschied fand sich in den postischämischen ET-1-Spiegeln. Intravitalmikroskopisch zeigten sich 90 min nach Reperfusion in der Therapiegruppe (Gr.1) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Gr.2) signifikant bessere Werte der FKD (Gr.1 356 ±15 cm^-1 vs. Gr.2 319 ±29 cm^-1, p<0,05). Jedoch fand sich kein Unterschied im leukocyte sticking 70 min nach Reperfusion und im Kapillardurchmesser 90 min nach Reperfusion (Gr.1 2,65 µm vs. Gr.2 2,67 µm). Der histologische Schädigungsscore ergab 2 h und 24 h nach Ischämie keinen Unterschied zwischen den Gruppen Gr.1 und Gr.2, jedoch 120 h nach Ischämie eine signifikant erhöhte histologische Schädigung in der Therapiegruppe Gr.1 im Vergleich zur Kontrollgruppe Gr.2 (p<0,05). Die ki-67-Färbung 120 h nach Ischämie erbrachte in der Therapiegruppe Gr.1 im Gegensatz zur Kontrollgruppe Gr.2 eine erniedrigte proliferative Aktivität (p<0,05). Der Tunel-Test ergab 120 h nach Ischämie in der Therapiegruppe Gr.1 eine signifikant erhöhte Apoptoserate (p<0,05).

In unserem Pankreasischämiemodell der Ratte zeigte SIR eine dichotome Wirkung. Einerseits scheint SIR zu einer Verbesserung der Mikrozirkulation in der frühen Reperfusionsphase zu führen, andererseits hatte SIR durch die verstärkte Apoptose und den antiproliferativen Effekt eine negative Wirkung auf die Regeneration des ischämiegeschädigten Organs.