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Das bronchioloalveoläre Karzinom (BAC) ist ein Subtyp des Adenokarzinoms der Lunge [26] mit aktuell steigender Tendenz [20]. Nach der WHO-Klassifikation von 1999 ist das BAC als Adenokarzinom mit ausschließlich bronchioloalveolärem Wachstumsmuster ohne stromale, vaskuläre oder pleurale Invasion definiert. Das BAC ist ein insgesamt seltener Tumor, der laut Literatur bei 2%-14% aller resezierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) gefunden wird [3], [11]. Im Vergleich mit anderen Lungenkarzinomen tritt es gehäuft bei Frauen und Asiaten auf, wobei der Tabakkonsum kein prädominanter Risikofaktor zu sein scheint. Eine Bevorzugung von jüngeren Patienten bleibt umstritten [3], [4], [17], [18], [21], [23]. Der Tumor tritt infolge der bronchialen und/oder lymphogenen Aussaat gehäuft multilokulär auf, jedoch unterscheiden wir diesen Typ von der diffusen, infiltrativen Form und vom peripheren Rundherd. Eine extrapulmonale Metastasierung ist eher selten [4].

Das Therapieziel besteht darin, eine komplette Resektion des Tumors zu erzielen. Die Lobektomie ist in der Regel das Verfahren der Wahl, jedoch können auch die Keilresektion, die Segmentresektion sowie die Pneumonektomie in Einzelfällen indiziert sein [2], [1]. Eine systematische Lymphadenektomie ist in jedem Fall obligat.

Durch Vorstellung der eigenen Ergebnisse nach operativer Behandlung, soll die Arbeit die speziellen klinischen, radiologischen und pathologischen features des BAC aufzeigen. Durch Vergleich mit den in der Literatur publizierten Daten sollen weiterhin die Unterschiede in Epidemiologie und Prognose zu anderen Arten des NSCLC diskutiert werden.

Von 22.02.2001 bis zum 08.08.2005 wurden an der Klinik für Gefäß- und Thoraxchirurgie des Klinikums Ernst von Bergmann gGmbH 34 Patienten mit einem BAC operiert. Die Datenaquisition erfolgte durch retrospektive Auswertung der Krankenakte und der im Rahmen der Tumornachsorge erhobenen Daten. Die Patienten umfassten 21 Männer mit einem Durchschnittsalter von 68,1 Jahren (min: 50, max: 78, median: 70) und 13 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 62,8 Jahren (min: 46, max: 69, median: 64).

Bei 23 Patienten handelte es sich um einen Zufallsbefund, 11 Patienten hatten tumor- oder paraneoplastisch-bedingte Symptome (Tabelle 1 [Tab. 1]). In keinem der vorgestellten Fälle erfolgte eine neoadjuvante Chemotherapie.

6 Männer (28,6%) und 4 Frauen (30,8%) waren Raucher mit einem geschätzten mittleren intake von 32 packyears. 32 Patienten wiesen in der Anamnese keine Tumorerkrankung auf, bei einer Patientin war ein länger zurückliegendes Ovarialkarzinom, bei einer weiteren ein in einer auswärtigen Klinik bioptisch gesichertes und exspektativ behandeltes BAC bekannt. Das präoperative Tumorstaging umfasste routinemäßig ein CT des Thorax, eine Skelettszintigraphie, ein Sono Abdomen sowie in Abhängigkeit der Klinik ein CCT. Eine Mediastinoskopie erfolgte nicht routinemäßig.

Die Lokalisation der Tumoren bei unseren Patienten zeigt die Tabelle 2 [Tab. 2].

Es handelte sich in 30 Fällen um einen nodulären, in 4 Fällen um einen diffusen und in einem Fall um einen pneumonischen Typ. Exemplarisch sind die Röntgenaufnahmen dreier Patienten in Abbildung 1 [Abb. 1] wiedergegeben.

Die Klassifikation des BAC erfolgte nach den WHO-Kriterien von 1999. Zur sicheren histologischen Differenzierung gegenüber einem Adenokarzinom mit bronchioloalveolärer Komponente wurden 6 exemplarische Tumorschnitte histologisch untersucht.

Die postoperativen Verläufe wurden dokumentiert, die Patienten gemäß den Empfehlungen zur Nachsorge von Patienten mit onkologischen Erkrankungen des Tumorzentrums des Landes Brandenburg nachgesorgt [27].

Die Art der Resektion ist in Tabelle 3 [Tab. 3] dargestellt.

Die Indikation für eine limitierte Resektion war in allen Fällen ein schlechter funktioneller Status des Patienten. Im Falle des pneumonischen Tumorbefalls erfolgte die Pneumonektomie. Erfolgte eine offene Lungenparenchymresektion wurde diese jeweils durch eine systematische Lymphadenektomie komplettiert.

Die postoperativen Tumorformeln sowie die Stadieneinteilung zeigt die Tabelle 4 [Tab. 4].

Die Einteilung als M1 erfolgte in einem Fall bei pneumonischem Wachstumsmuster, in zwei Fällen fanden sich bei diffusem Wachstumsmuster Tumoren in mehreren Lappen.

Die Betrachtung der Tumorlokalisation bei nodulärem Wachstumsmuster zeigte, dass der Ober-/Mittellappen signifikant häufiger betroffen war als der Unterlappen (p=0,034; Chi-Quadrat-Test). Ein Unterschied in der Verteilung links vs. rechts ergab sich nicht. Bei Vorliegen eines nodulären Typs betrug die durchschnittliche Tumorgröße 27 mm (min: 9 mm; max: 50 mm).

Im Verlauf traten nur bei zwei Patienten Tumorrezidive auf. Bei einem Patienten wurden 49 Monate nach Unterlappenektomie aufgrund eines Tumors im Stadium IIIa (T2, N2, M0, G3, V0, L1, R0) Leber-, Lungen- und Pleurametastasen mit einem malignen Pleuraerguss diagnostiziert. Nach histologischer Sicherung durch VATS und Talkumpoudrage erfolgte eine palliative Chemotherapie. Bei dem zweiten Patienten wurden 35 Monate nach Pneumonektomie aufgrund eines BAC vom pneumonischen Typ (T4, N0, M1, G2, V1, L1, R0) kontralaterale pulmonale Metastasen diagnostiziert. Nach ausführlichem Gespräch mit dem Patienten über mögliche Therapieoptionen wurde ein abwartendes, konservatives Vorgehen gewählt. In der Überlebensanalyse nach Kaplan Maier ergaben sich eine 4-Jahres-Überlebensrate nach Operation von 70,3% (Abbildung 2 [Abb. 2]) und eine rezidivfreie Überlebensrate von 75,0%.

Die entsprechenden mittleren Überlebenszeiten betrugen jeweils über 4 Jahre. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 20 Monate. Aufgrund der niedrigen Rezidivrate im beobachteten Intervall war eine vergleichende Untersuchung der Subgruppen limitierte vs. erweiterte Resektion, Wachstumsmuster, Nikotinabusus, Tumorgröße und Tumorsymptomatik nicht aussagekräftig.

Ein Patient verstarb am 20. POD nach einem protrahierten postoperativen Verlauf an einem Herzinfarkt.

Das bronchioloalveoläre Karzinom (BAC) nimmt aufgrund seiner histologischen Merkmale, seines Metastasierungsverhaltens sowie seines vielgestaltigen radiologischen Musters eine Sonderstellung in der Gruppe der NSCLC ein [16]. Aufgrund der Zunahme seiner relativen Häufigkeit hat die Problematik der Diagnostik und Therapie des BAC im klinischen Alltag wachsende Bedeutung erlangt [3], [12], [14], [15], [26] Bereits in früheren Studien konnte gezeigt werden, dass das klassische Risikoprofil für Lungenkarzinome nur eingeschränkt auf das BAC übertragbar ist. So sind die Patienten im Durchschnitt jünger, es wird ein höherer Frauenanteil gefunden und der Nikotinabusus scheint kein dominanter Risikofaktor zu sein [3], [4], [11], [14]. Auch in der vorgestellten Studie war der Anteil der Frauen mit knapp 40% fast doppelt so hoch wie der Anteil der im Land Brandenburg an Lungenkarzinom erkrankten Frauen (ca. 20%) [28]. Bezüglich des Durchschnittsalters der Patienten bestand kein Unterschied im Vergleich zu der Gesamtheit der Patienten mit einem Lungenkarzinom. Bei Betrachtung der geschlechtsspezifischen Altersverteilung zeigte sich, dass Frauen bei Diagnosestellung eher jünger waren als Männer. Im Gegensatz hierzu waren die am Lungenkarzinom in Brandenburg erkrankten Frauen älter als die Männer. Als Ursache für die annähernd paritätische Geschlechtsverteilung muss ein anderes Risikoprofil für die Tumorgenese im Vergleich zu den übrigen Lungenkarzinomen angenommen werden. So sahen wir, in Übereinstimmung mit der Literatur, bei den untersuchten Patienten einen großen Teil an Nichtrauchern (68%). Dennoch ist auch für das BAC der Nikotinabusus ein Risikofaktor. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem bronchioloalveolären Karzinom 3-4 mal häufiger jemals geraucht haben als eine Kontrollgruppe [9], [24]. Demgegenüber waren 30%-40% aller Patienten mit einem BAC lebenslange Nichtraucher und nochmals so viele Ex-Raucher. In wie weit vernarbende Prozesse auf dem Boden von pulmonalen Parenchymschäden eine Grundlage für die Entstehung eines BAC legen, ist ebenfalls Thema von Diskussionen. In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass die Tumoren in dieser Studie signifikant häufiger in den oberen Lungenabschnitten (Ober-/Mittellappen) gefunden wurden, in denen auch häufiger narbige Veränderungen vorliegen. Liu et al. beobachteten ebenfalls eine Häufung von bronchioloalveolären Karzinomen in den oberen Lungenabschnitten [17]. Aufgrund von Parallelen im Tierreich ist auch die Möglichkeit einer viralen Mitbeteiligung bei der Genese von Adenokarzinomen, insbesondere von BAC, ein Gebiet intensiver Forschung.

Die chirurgische Therapie des bronchioloalveolären Karzinoms stellt einen Eckpfeiler in der Therapie dieser speziellen Tumorentität dar. Bereits in früheren Studien konnte gezeigt werden, dass die Prognose sowohl nach anatomischer als auch nach atypischer Resektion gleich oder besser ist als die anderer NSCLC [15], [22], [23], [25]. Im Gegensatz zu anderen Lungentumoren scheint, in ausgewählten Fällen (nodulärer Tumor mit sicherer histologischer Klassifikation als BAC), eine atypische Resektion oder Segmentektomie als kleinste anatomisch und funktionelle Einheit der Lunge gleich gute Ergebnisse zu erzielen wie eine Lobektomie oder Pneumonektomie [1], [29]. Auch in unserem Krankengut erfolgte bei einem Teil der Patienten eine atypische Resektion. Der Grund hierfür war in diesen Fällen ein deutlich reduzierter kardiopulmonaler Funktionszustand der Patienten. Obwohl keine statistische Auswertung zu Vor- oder Nachteilen einer atypischen Resektion vorgenommen wurde, lässt die Datenanalyse, in Übereinstimmung mit der Literatur, zumindest keine auffallend verschlechterte Prognose erkennen. Die Bedeutung einer sicheren R0-Resektion ergibt sich aus der Beobachtung, dass beim BAC in erster Linie pulmonale Rezidive und nur seltener nodale oder extrapulmonale Rezidive gefunden werden [22]. Bei nachgewiesenem lokalisiertem Rezidiv sollte daher auch der chirurgischen Resektion Vorrang vor systemischen Therapieansätzen gegeben werden. Aus dieser Überlegung heraus und obwohl ein Lungenkarzinom eine klassische Kontraindikation für eine Lungentransplantation darstellt, wurde dieses Verfahren bei einem hoch selektionierten Patientengut angewandt [8], [10], [19], [30]. Die ersten Ergebnisse waren jedoch aufgrund von erneuten intrapulmonalen Rezidiven enttäuschend. Ein weiteres Standbein hat die Chirurgie in der Palliation. Eine spezifische Indikation beim BAC ist die starke Bronchorrhoe. Die Bronchorrhoe ist eine besondere Komplikation der muzinösen Form des BAC. Sekretmengen von bis zu 900 ml am Tag können aufgrund von resultierenden Elektrolytverschiebungen und einer Kompromittierung des Gasaustausches eine lebensbedrohliche Situation darstellen [6], [13]. Durch die vermehrte Schleimproduktion ist auch die Ausbildung eines av-Shunts möglich. Pulmonale rechts-links-Shunts entstehen, wenn in betroffenen Alveolen der Gasaustausch aufgrund einer Ausfüllung mit Mucus stark eingeschränkt, die kapilläre Durchblutung jedoch unverändert ist. Sollte eine medikamentöse Therapie keinen Erfolg bringen, kann in diesen Fällen eine Resektion des betroffenen Lungenlappens eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität des Patienten bedeuten [2], [5].

In Untersuchungen konnten als günstige Prognosefaktoren das Fehlen einer klinischen Symptomatik, ein niedriges TNM-Staging sowie eine komplette Resektion gefunden werden [7], [18], [22]. Weiterhin zeigte sich eine bessere Prognose für Patienten mit einem nodulären Tumor im Vergleich zum multifokalen und diffusen Typ [7], [14].

Die in unserer Studie gefundene 4-Jahres-Überlebensrate von 70% bzw. rezidivfreie Überlebensrate von 75% liegt im oberen Bereich der in der Literatur beschriebenen Raten für das 4- bzw. 5-Jahresintervall von 43%-83%. Die hohen Überlebensraten ergaben sich in Studien, die sich auf Patienten im Tumorstadium I beziehen. Aufgrund der begrenzten Fallzahl und der niedrigen Rezidivrate erfolgte in der vorliegenden Studie keine getrennte Untersuchung für die verschiedenen Tumorstadien. Von den betrachteten Patienten befand sich jedoch der Großteil (68%) im Tumorstadium I. Weiterhin lag bei der Mehrzahl der Patienten ein nodulärer Tumortyp vor. Es wurden im Nachbeobachtungszeitraum nur 2 Rezidive diagnostiziert. Nach den oben genannten Kriterien handelte es sich bei beiden Patienten um solche mit einem erhöhten Risiko. Bei einem Patienten lag ein pneumonisches Tumormuster vor. Dieser Patient entwickelte 35 Monate nach Pneumonektomie ein Rezidiv in der kontralateralen Lunge. Der andere Patient hatte einen T2, N2-Tumor (Stadium IIIa). Hier diagnostizierten wir 49 Monate nach Unterlappenektomie ein systemisches Rezidiv mit Leber-, Lungen-, Pleura- und mediastinalen Lymphknotenmetastasen.

Die hier vorgestellten Ergebnisse bestätigen in Übereinstimmung mit der Literatur die gute Prognose bronchioloalveolärer Karzinome nach kompletter chirurgischer Resektion. Auch die multilokulären Formen, deren Prognose in früheren Zeiten oft als infaust angesehen wurde, erscheinen heute in einem anderen Licht. Gerade im Vergleich mit den anderen Tumorentitäten des Lungenkarzinoms zeigt sich für das BAC eine deutlich erhöhte Chance mit einem operativen Eingriff unter kurativer Zielsetzung erfolgreich zu sein.