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GMS Health Technology Assessment

Deutsche Agentur für Health Technology Assessment (DAHTA)

ISSN 1861-8863

Neuraminidase inhibitors in the treatment and post exposure prevention of influenza

Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza

HTA-Bericht

  • corresponding author Sebastian Braun - Universität Hannover, Institut für Versicherungsbetriebslehre, Forschungsstelle für Gesundheitsökonomie und Gesundheitssystemforschung, Hannover, Deutschland
  • author Thomas Behrens - Universität Bremen, Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin (BIPS), Abteilung Epidemiologische Methoden und Ursachenforschung, Bremen, Deutschland
  • author Werner Kulp - Universität Hannover, Institut für Versicherungsbetriebslehre, Forschungsstelle für Gesundheitsökonomie und Gesundheitssystemforschung, Hannover, Deutschland
  • author Andrea Eberle - Universität Bremen, Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin (BIPS), Abteilung Sozialmedizin, Bremen, Deutschland
  • author Wolfgang Greiner - Universität Bielefeld, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Gesundheitsökonomie und Gesundheitsmanagement, Bielefeld, Deutschland
  • author Wolfgang Ahrens - Universität Bremen, Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin (BIPS), Abteilung Epidemiologische Methoden und Ursachenforschung, Bremen, Deutschland
  • author Johann-Matthias von der Schulenburg - Universität Hannover, Institut für Versicherungsbetriebslehre, Forschungsstelle für Gesundheitsökonomie und Gesundheitssystemforschung, Hannover, Deutschland

GMS Health Technol Assess 2006;2:Doc02

The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.egms.de/en/journals/hta/2006-2/hta000015.shtml

Published: January 30, 2006

© 2006 Braun et al.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.en). You are free: to Share – to copy, distribute and transmit the work, provided the original author and source are credited.

The complete HTA Report in German language can be found online at: http://portal.dimdi.de/de/hta/hta_berichte/hta116_bericht_de.pdf


Abstract

Introduction

Influenza is a viral respiratory infection which presents itself as an acute febrile disease. It is contracted by virus-laden respiratory secretions from infected individuals. Symptoms usually last three to seven days and are accompanied by severely limited activities during this time. A definite diagnosis, however, can only be made by laboratory analysis. Every year, about 20% of children and 5% of adults develop symptomatic influenza of the serotypes A or B worldwide. Typical complications of influenza include viral or bacterial infections, as well as deterioration of an existing cardio-vascular or respiratory disease which may lead to hospitalization and death. Current policy recommends that individuals, who are at-risk of developing serious complications (patients over sixty years of age or patients with concomitant chronic diseases), as well as people in direct contact with high risk patients (i.e. nursing staff in living and care facilities), should be annually vaccinated with inactivated influenza strains. Various pharmaceutical agents for the treatment and prophylaxis of influenza have been approved. Amantadine, which inhibits the viral M2-ion channel, is only effective in influenza-serotype A. Neuraminidase inhibitors (NI) represent a new class of antivirals for prophylaxis and treatment of influenza A and B. NI interrupt various central functions that are vital for the life cycle and spreading of the virus. Two drugs of this substance class, Zanamivir (RelenzaTM) and Oseltamivir (Tamiflu®), are licensed for the treatment of influenza. For adults and teenagers over thirteen years of age Oseltamivir is also approved for the prophylaxis of influenza. Zanamivir is a powder which needs to be inhaled, whereas Oseltamivir is licensed as a capsule for oral administration. M2-inhibitors and NI are only effective at an early stage of the influenza infection, i.e. during the first 36 to 48 hours after symptom onset, before replication and spread of the virus begin.

Objective

The effectiveness of NI during treatment and post exposure prophylaxis (PEP) of an influenza infection are analyzed from a medical and an economical perspective. The effectiveness of NI in seasonal prophylaxis is not investigated in this report. Safety aspects of the drugs are also discussed.

Methods

The relevant literature was identified by a systematic, structured bibliographic data base review. In addition, a manual search of relevant journals was conducted. The structured electronic data base analysis was supported by DIMDI and comprised the bibliographic data bases MEDLINE, HealthStar, Current Contents/Clinical Medicine, EMBASE, DA-RA, Cochrane Library, CancerLit, as well as Dissertation Abstracts for the period between 1999 and September 2004. Pre-defined key words were linked by AND/OR operators. A manual search of the Cochrane register was conducted for the time period before September 1999. Relevant medical journals were also hand-searched from January to November 2004. Quantitative reviews, randomized, double-blind clinical trials (RCT), and cost-benefit-analyses were considered as relevant if they fulfilled predefined inclusion criteria.

Results

As compared to placebo, NI shortened the median duration of symptoms by approximately one day in meta-analyses, when the drug was taken within 48 hours after the onset of symptoms. The symptom reduction for other subgroups (such as patients who are at-risk for complicated influenza courses) was even greater. For children under twelve, however, this was not the case. However, the incidence of severe influenza courses which led to hospitalization or death was low in the controlled studies. Pooled analyses nevertheless showed a tendency of a possible benefit of NI with respect to the hospitalization rate. Regarding PEP in homes with one infected household member, the reviewed studies showed a prophylactic effect of inhaled Zanamivir and Oseltamivir if a person started chemoprophylaxis within 48 hours after contact with an infected person.
13 out of 14 international publications evaluated the cost-effectiveness of NI as treatment for influenza. Only one study analyzed the cost-effectiveness of NI in the PEP of influenza. Only two evaluations considered neither Zanamivir nor Oseltamivir to be cost-effective. However, the assumptions made by these two studies were comparatively conservative. All other analyses indicated at least certain circumstances, under which the active agents can be considered cost-effective. NI only saved costs only in a few models under certain assumptions. We identified only one study that evaluated the cost-effectiveness of NI within the German health care system.

Discussion

Evidence from the investigated studies supported the view that NI are clinically effective under study conditions with regard to the reduction of the duration of symptoms. However, there is considerable uncertainty when these results are transferred into general medical practice. Economic studies try to take into account the uncertainty of diagnoses, while clinical studies oftentimes underestimate this issue and also neglect the fact that treatment with NI is required within the first 48 hours after the onset of symptoms.
In senior citizens and high risk patients the cost-effectiveness of NI depends on the reduction of complications and associated hospitalizations and mortality. The medical evaluation, however, did not demonstrate sufficient evidence with regard to these issues. In addition to the problems concerning the medical evaluation, problems arise with regard to the economical evaluation when results of international studies are transferred to the German health care system. Therefore we can only draw limited conclusions about the cost-effectiveness of NI based on the results of international studies.
Clinical studies demonstrated the effectiveness of NI in post exposure prophylaxis. Cost-effectiveness, however, can only be assessed based on limited evidence, because, so far, no economic model has been proposed for Germany. In addition, we identified only one international study regarding the cost-effectiveness of NI in PEP.

Conclusion

From a medical viewpoint, NI are effective in the treatment and PEP of influenza. The clinical relevance, however, is hard to judge. A one-day reduction of the duration of symptoms alone does not justify a general prescription of NI. This decision rather depends on individual factors such as unsuccessful primary prophylaxis (e.g. influenza vaccination) and the risk for complications. NI seem to be economically efficient when a fair amount of diagnostic accuracy is present. Further research is required for the definition of cost-effectiveness and economic evaluation of NI in post exposure prophylaxis of influenza.

Zusammenfassung

Einleitung

Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion, die durch Tröpfcheninfektion übertragen wird und sich als akut-fiebrige Erkrankung präsentiert. Die Symptome dauern üblicherweise zwischen drei und sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschränkten Aktivität bei den Erkrankten einher. Die klinische Diagnose einer Influenza hat anhand der klinischen Befunde während einer Influenzavirus-Zirkulation in der entsprechenden Region einen hohen Evidenzgrad. Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist jedoch nur per Laboranalyse zu stellen.
Etwa 20% aller Kinder und 5% der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine sympto Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B. Typische Komplikationen der Influenza umfassen virale bzw. bakteriell superinfizierte Infektionen sowie Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskulären oder respiratorischen Erkrankung, die mit einer erhöhten Zahl von Krankenhauseinweisungen und Todesfällen einhergehen. Für Personen mit einem erhöhten Risiko für komplizierte Krankheitsverläufe (Erkrankte über 60 Jahre, Patienten mit chronischen Erkrankungen) sowie Personen mit direktem Kontakt zu Risikopatienten (z.B. Pflegepersonal in ständigen Wohn- und Pflegeeinrichtungen) wird daher die jährliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzastämmen empfohlen.
Zur pharmazeutischen Behandlung und Prophylaxe der Influenza sind verschiedene Substanzen zugelassen. Amantadin, das die virale M2-Protonenpumpe hemmt, wirkt lediglich gegen den Influenza-Serotypus A. Zur Prophylaxe und Behandlung einer Influenza A und B wurde mit den Neuraminidasehemmern (NI) eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt. NI unterbinden eine Reihe von zentralen Funktionen, die für den Lebenszyklus und die Verbreitung des Virus erforderlich sind. Zwei Vertreter dieser Substanzklasse, Zanamivir (RelenzaTM) und Oseltamivir (Tamiflu®), sind zur Therapie der Influenza zugelassen. Oseltamivir ist zudem für die Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert. Zanamivir steht als Pulver, das inhaliert werden muss, zur Verfügung, während Oseltamivir als Kapsel oder Suspension zur oralen Applikation verabreicht wird. M2-Inhibtoren und NI wirken nur in der frühen Phase der Influenzainfektion, d.h. hauptsächlich während der ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn, bevor die Replikation und Ausbreitung des Virus erfolgen.

Fragestellung

Auf Basis des medizinischen und des sozialökonomischen Hintergrunds sollen die Effektivität von NI in der Behandlung und Postexpositionsprophylaxe (PEP) der Influenzainfektion aus medizinischer und ihre Effizienz aus ökonomischer Sicht analysiert werden. Die Prüfung der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe während eines Influenzaausbruchs ist dagegen nicht Teil dieses HTA-Berichts. In die Überlegungen sollen auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden.

Methodik

Für die Beantwortung der Fragestellung relevante Literaturquellen wurden mittels einer strukturierten Datenbankanalyse sowie einer Handrecherche extrahiert. Die strukturierte Datenbankanalyse erfolgte mithilfe des DIMDI in den Datenbanken MEDLINE, HealthStar, Current Contents/Clinical Medicine, EMBASE, DA-RA, Cochrane Library, CancerLit, sowie Dissertation Abstracts für die Jahre 1999 bis September 2004 anhand vorab definierter Schlagwörter und ihrer Verknüpfungen mit AND/OR-Operatoren. Die Handrecherche fand im Cochrane Register für den Zeitraum vor September 1999 sowie in verschiedenen Fachzeitschriften von Januar bis November 2004 statt. Für die anschließende Bewertung wurden aus den Recherchetreffern anhand definierter Einschlusskriterien neben quantitativen Literaturübersichtsarbeiten hauptsächlich doppeltblinde, randomisierte klinische Studien (RCT) und Kosten-Nutzwert-Analysen ausgewählt.

Ergebnisse

In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca. einen Tag gegenüber Placebo berechnet, wenn die NI innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurden. Für andere Subgruppen (wie Risikopatienten für komplizierte Influenzaverläufe), nicht jedoch bei Kindern unter zwölf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil stärker ausgeprägt. Die Mehrzahl der kontrollierten Studien zeigte in der Verumgruppe eine niedrigere Rate für bakterielle Infektionen infolge einer Influenza und einen daraus folgenden niedrigeren Verbrauch von Antibiotika als in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil schwerer Infektionsverläufe, die zu Hospitalisierungen bzw. Todesfällen führten, war in den kontrollierten Studien jedoch nur sehr gering. Tendenzen für einen möglichen Nutzen von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt.
Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenzaerkrankungsfall zeigen übereinstimmend einen prophylaktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir oder Einnahme von Oseltamivir, wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person erfolgt ist.
Von den insgesamt 14 internationalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersuchen 13 Publikationen die Kosteneffektivität der NI in der Therapie der Influenza. Nur eine Studie analysiert die Kosteneffektivität von NI in der PEP der Influenza. Zu dem Ergebnis, dass Zanamivir bzw. Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind, kommen lediglich zwei Evaluationen mit vergleichsweise konservativen Annahmen. Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an, unter denen die jeweils betrachteten Wirkstoffe als kosteneffektiv zu bewerten sind. Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus. Speziell für den deutschen Versorgungskontext wurde ausschließlich eine Studie durchgeführt.

Diskussion

Die medizinische Effektivität in Bezug auf eine Verkürzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingungen umfassend belegt werden. Bei der Übertragung der Ergebnisse in die alltägliche Versorgungspraxis bestehen jedoch große Unsicherheiten.
Die bewerteten ökonomischen Evaluationen bemühen sich weitgehend, genau diese Versorgungspraxis zu modellieren. Bei der Bestimmung der Kosteneffektivität spielt die in medizinischen Studien häufig unterschätzte bzw. vernachlässigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle. Gleiches gilt für die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt.
Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten hängt die Kosteneffektivität der NI besonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Krankenhausaufenthalte sowie Todesfälle ab. Auch bezüglich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidezlage gezeigt.
Zusätzlich zu dieser mit der medizinischen Bewertung korrelierenden Problematik kommt es innerhalb der ökonomischen Evaluation zu Schwierigkeiten bei der Übertragung der Ergebnisse internationaler Studien auf das deutsche Gesundheitssystem. Daher lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen nur tendenzielle Aussagen zur Kosteneffektivität machen.
In klinischen Studien konnte die Effektivität der NI in der PEP bestätigt werden. Die Kosteneffektivität lässt sich anhand der vorhandenen Evidenz jedoch schwer beurteilen, da für Deutschland bislang keine ökonomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Veröffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte.

Schlussfolgerung

Aus medizinischer Sicht sind NI effektiv in der Therapie und PEP der Influenza. Die Frage nach der klinischen Relevanz von NI lässt sich dagegen nur schwer beurteilen. Eine alleinige Verkürzung der Krankheitsdauer um ca. einen Tag rechtfertigt keine generelle Verschreibung von NI. Vielmehr ist die ärztliche Therapieentscheidung von individuellen Faktoren wie einer erfolglosen Primärprophylaxe (Influenzaschutzimpfung) und dem Risiko für Komplikationen abhängig. Die erforderliche ökonomische Effizienz der NI scheint zumindest in der Therapie bei ausreichender Diagnosesicherheit gegeben. Zur detaillierten Bestimmung der Kosteneffektivität und zur ökonomischen Bewertung der PEP sind weitere Forschungsergebnisse erforderlich.


Wissenschaftliche Kurzfassung

1. Einleitung

Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion, die durch Tröpfcheninfektion übertragen wird und sich als akut-fiebrige Erkrankung mit eher unspezifischen Symptomen wie Husten, Schnupfen, Myalgien, Gelenk- und Kopfschmerzen präsentiert. Die Symptome dauern üblicherweise zwischen drei sowie sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschränkten Aktivität bei den Erkrankten einher. Die klinische Diagnose einer Influenza hat anhand der klinischen Befunde während einer Influenzavirus-Zirkulation in der entsprechenden Region einen hohen Evidenzgrad. Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist nur per Laboranalyse zu stellen.

Das Genom des Virus ist einer ständigen genetischen Variabilität unterworfen. Kleinere Änderungen rufen Modifikationen in der Antigenität des Virus hervor und lassen so neue Influenzastämme entstehen (Antigenic Drift). Größere Veränderungen (Antigenic Shift) führen zu neuen Influenzasubtypen, die für die periodisch auftretenden Pandemien und Epidemien der Grippe verantwortlich zeichnen. Etwa 20% aller Kinder und 5% der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine symptomatische Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B. Typische Komplikationen der Influenza umfassen virale bzw. bakteriell superinfizierte Infektionen. Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskulären oder respiratorischen Erkrankung sind ebenfalls typisch und führen zusammen mit den infektiösen Komplikationen regelmäßig zu einer erhöhten Zahl von Krankenhauseinweisungen und Todesfällen während einer Influenzasaison. Für Personen mit einem erhöhten Risiko für komplizierte Krankheitsverläufe (Erkrankte über 60 Jahre, Patienten mit chronischen Erkrankungen) sowie Personen mit direktem Kontakt zu Risikopatienten (z.B. Pflegepersonal in ständigen Wohn- und Pflegeeinrichtungen) wird daher die jährliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzastämmen empfohlen. Leider ist der Durchimpfungsgrad für die von der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch Institut (RKI) empfohlenen Zielgruppen nur sehr gering.

Zur pharmazeutischen Behandlung und Prophylaxe der Influenza sind verschiedene Substanzen zugelassen. Amantadin, das die virale M2-Protonenpumpe hemmt, wirkt lediglich gegen den Influenza-Serotypus A. Die Anwendung zur Therapie und Prophylaxe von Grippeerkrankungen ist jedoch aufgrund hoher Resistenzentwicklung sowie zentralnervöser Nebenwirkungen limitiert. Zur Prophylaxe und Behandlung einer Influenza A und B wurde mit den NI eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt. NI unterbinden eine Reihe von zentralen Funktionen, die für Lebenszyklus und Verbreitung des Virus erforderlich sind.

Zwei Vertreter dieser Substanzklasse, Zanamivir (RelenzaTM) und Oseltamivir (Tamiflu®), sind seit 1999 bzw. 2002 für den deutschen Markt zur Behandlung der Influenza zugelassen. Oseltamivir ist zudem für die Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert. Zanamivir steht als Pulver, das inhaliert werden muss, zur Verfügung. Oseltamivir wird als Kapsel oder Suspension zur oralen Applikation verabreicht. M2-Inhibtoren und NI wirken nur in der frühen Phase der Influenzainfektion, d.h. hauptsächlich während der ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn, bevor die Replikation und Ausbreitung des Virus erfolgen.

Im Vergleich zu Amantadin werden gegenüber Neuraminidaseinhibitoren resistente Viren bisher nur selten beobachtet. Das vereinzelte Auftreten resistenter Viren war in diesen Studien vorübergehend und beeinflusste den klinischen Verlauf der Infektion nicht.

2. Fragestellung

Auf Basis des medizinischen und sozialökonomischen Hintergrunds sollen die Effektivität von NI in der Behandlung und PEP der Infektion mit Influenza A und B aus medizinischer und ihre Effizienz aus ökonomischer Sicht analysiert werden. Die Prüfung der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe während eines Influenzaausbruchs ist nicht Teil dieses HTA-Berichts. In die Überlegungen sollen auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden.

3. Medizinische Bewertung

3.1 Methodik

Relevante klinische Informationen zur Wirksamkeit von NI bei der Therapie und PEP der Influenza wurden mittels einer strukturierten Datenbankanalyse sowie einer Handrecherche extrahiert. Die strukturierte Datenbankanalyse erfolgte mithilfe des DIMDI in den Datenbanken MEDLINE, HealthStar, Current Contents/Clinical Medicine, EMBASE, DA-RA, Cochrane Library, CancerLit, sowie Dissertation Abstracts für die Jahre 1999 - September 2004 anhand vorab definierter Schlagwörter und ihrer Verknüpfungen mit AND/OR-Operatoren. Eine Handrecherche fand im Cochrane Register für klinische Studien für den Zeitraum vor September 1999 sowie in verschiedenen großen medizinischen Fachzeitschriften von Januar bis November 2004 statt. Dabei wurden doppeltblinde RCT zur Wirksamkeit von NI gegen eine natürlich erworbene Influenza sowie Arbeiten, die Daten in Form einer quantitativen Literaturübersichtsarbeit aufbereitet haben, in die enge Literaturauswahl aufgenommen. Relevante Sprachen waren englisch und deutsch.

3.2 Ergebnisse

Von den insgesamt 361 identifizierten Treffern für den medizinischen Teil des HTA-Berichts wurden 15 randomisierte doppeltblinde klinische Studien zur Therapie der Influenza, vier doppeltblinde randomisierte klinische Studien zur PEP und zwölf quantitative systematische Übersichtsarbeiten oder gepoolte Analysen im Rahmen des HTA-Berichts bewertet. Beobachtungs- bzw. nicht-randomisierte Interventionsstudien, die über die Anwendung von NI während eines Grippeausbruchs berichteten, wurden nur vereinzelt identifiziert

Die bewerteten Studien zeigten gegenüber Placebo übereinstimmend einen Nutzen von Zanamivir 10 mg bzw. Oseltamivir 75 mg zweimal täglich, wenn die Studienmedikation innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurde. In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca. einen Tag gegenüber Placebo berechnet. Für andere Subgruppen (wie z.B. bei Risikopatienten für komplizierte Influenzaverläufe), nicht jedoch bei Kindern unter zwölf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil noch stärker ausgeprägt. Der Anteil schwerer Infektionsverläufe, die zu Hospitalisierungen bzw. Todesfällen führten, war in den kontrollierten Studien nur sehr gering. Tendenzen für einen möglichen Nutzen von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt. Vorteile ergaben sich auch im Hinblick auf das Auftreten bakterieller Superinfektionen der Influenza bzw. den Verbrauch von Antibiotika in der Gruppe der mit NI behandelten Patienten. Die Auswertung der RCT hinsichtlich anderer Zielparameter, wie Dauer bis zur Rückkehr zu alltäglichen Aktivitäten, die subjektive Einschätzung des Schweregrads einzelner Symptome oder die Höhe des Virentiters zu verschiedenen Zeitpunkten nach Einnahme der Studienmedikation, demonstrierten ebenfalls eine Überlegenheit von NI gegenüber Placebo.

Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenzaerkrankungsfall zeigen übereinstimmend einen prophylaktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir (10 mg täglich) oder Einnahme von Oseltamivir (75 mg täglich), wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person erfolgt ist.

3.3 Diskussion

Die Entwicklung von NI zur Therapie der Influenza wird von den Autoren der bewerteten Studien als innovative Alternative zu M2-Inhibitoren angesehen. NI zeigten sich als effektiv bei der Behandlung der Influenza A und B. Nach vorliegenden Erkenntnissen kann die Einnahme der NI als sicher bewertet werden. Vorsicht ist bei Patienten mit chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) geboten, da Einzelfälle von respiratorischem Distress nach Inhalation von Zanamivir berichtet wurden. Vorübergehende gastrointestinale Nebenwirkungen traten v.a. nach Einnahme von Oseltamivir auf. NI zeigen sich ebenfalls effektiv bei der PEP der Influenza A und B. Die Einnahme wird auch hier aufgrund der geringen Nebenwirkungen als sicher bewertet.

Ein Problem bei der Bewertung der Ergebnisse der klinischen Arbeiten stellt ihre Übertragbarkeit auf die medizinische Versorgung in der Routinepraxis dar. Die publizierten klinischen Studien konnten bisher keinen eindeutigen Vorteil der NI bei der Verhütung seltener, aber schwerer Influenzakomplikationen belegen. Auch in retrospektiven Datenbankanalysen großer Versicherungskohorten, die eine größere statistische Aussagekraft besitzen, waren Influenzakomplikationen seltene Ereignisse, und Vergleiche von Patienten mit sowie ohne Zanamivirtherapie zeigten ebenfalls keinen eindeutigen Hinweis der Effektivität von NI auf schwerwiegende Infektionsverläufe. Eine Datenbankanalyse von Versicherten der zweitgrößten US-amerikanischen Health Maintainance Organization (HMO) zeigte eine leichte Tendenz hinsichtlich eines Nutzens von Zanamivir zur Verhinderung von Krankenhauseinweisungen (nicht signifikant). Auf das Auftreten ambulanter Komplikationen wurde dagegen kein protektiver Effekt beobachtet.

4. Ökonomische Bewertung

4.1 Methodik

Analog zum Vorgehen bei der Bewertung der medizinischen Effektivität wurde zur Beantwortung der aufgeworfenen ökonomischen Fragestellungen zunächst eine systematische Literaturrecherche durchgeführt. Insbesondere sollten bei der Beurteilung der Evidenz ökonomische Studien mit Bezug auf den deutschen Versorgungskontext berücksichtigt werden, um die spätere Übertragbarkeit internationaler Studienergebnisse einschätzen zu können. Die Zielpopulation umfasst Patienten aller Altersgruppen. Aufgrund des unterschiedlichen Krankheitsverlaufs der Influenza und der damit verbundenen Kosten wird jedoch die Kosteneffektivität der NI ür verschiedene Subpopulationen separat untersucht. Diese sind Kinder, Erwachsene und Personen mit erhöhtem Risiko, zu denen auch die Persongruppe der Senioren gehört.

4.2 Ergebnisse

Von den insgesamt 14 internationalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersuchen 13 Publikationen die Kosteneffektivität der NI in der Therapie der Influenza. Nur eine Studie analysiert die Kosteneffektivität von NI in der PEP der Influenza. Zu dem Ergebnis, dass Zanamivir bzw. Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind, kommen lediglich zwei Evaluationen mit vergleichsweise konservativen Annahmen. Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an, unter denen die jeweils betrachteten Wirkstoffe als kosteneffektiv zu bewerten sind. Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus. Speziell für den deutschen Versorgungskontext wurde ausschließlich eine Studie durchgeführt.

Auch wenn die Publikationen aufgrund der teilweise sehr heterogenen Annahmen und verwendeten Modellparameter schwer vergleichbar waren, ließen sich anhand der Schlussfolgerungen der Autoren folgende Ergebnisse ableiten:

  • Bei ansonsten gesunden arbeitenden Erwachsenen sind NI aus gesellschaftlicher Perspektive immer kosteneffektiv und teilweise sogar Kosten sparend. Aus Sicht des Kostenträgers hängt die Kosteneffektivität stark von der Diagnosesicherheit und dem gewissenhaften Verordnungsverhalten der Ärzte ab.
  • Bei Kindern zeigen die Studien eine eindeutige Kosteneffektivität der NI für alle realistischen Annahmen. In der Subgruppe der Kinder im Alter zwischen einem und fünf Jahren wirkt sich die Therapie in einer Modellierung sogar Kosten sparend aus.
  • Die Kosteneffektivität bei Senioren und Hochrisikopatienten kann aufgrund der unvollständigen Evidenz zur Vermeidung von Krankenhauseinweisungen und Todesfällen nur durch Annahmen begründet werden.
4.3 Diskussion

Die medizinische Effektivität in Bezug auf eine Verkürzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingung umfassend belegt werden. Bei der Übertragung der Ergebnisse in die alltägliche Versorgungspraxis bestehen jedoch große Unsicherheiten.

Die bewerteten ökonomischen Evaluationen bemühen sich weitgehend, genau diese Versorgungspraxis zu modellieren.Bei der Bestimmung der Kosteneffektivität spielt die in medizinischen Studien häufig unterschätzte bzw. vernachlässigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle. Gleiches gilt für die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt. Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten hängt die Kosteneffektivität der NI zusätzlich besonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Krankenhausaufenthalte und Todesfälle ab. Auch bezüglich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidenzlage gezeigt.

Die Kosteneffektivität in der PEP lässt sich anhand der vorhandenen Evidenz schwer beurteilen, da für Deutschland bislang keine ökonomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Veröffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte.

5. Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse

Die Ergebnisse der medizinischen Diskussion korrelieren mit der ökonomischen Bewertung der NI. Die medizinische Effektivität in Bezug auf eine Verkürzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingungen umfassend belegt werden. Bei der Übertragung der Ergebnisse in die alltägliche Versorgungspraxis bestehen jedoch große Unsicherheiten.

Die Konsequenz aus diesen Unsicherheiten ist, dass die Autoren der ökonomischen Studien innerhalb ihrer Modellierungen teilweise sehr heterogene Annahmen treffen. Dadurch werden die Publikationen untereinander schwer vergleichbar.Außerdem können die in ausländischen Studien angegebenen Werte für die Kosteneffektivität nicht evidenzbasiert auf den deutschen Kontext übertragen werden. Alle Versuche zusätzlich zu der deutschen Evidenz genaue Wertangaben zu machen, wären reine Spekulationen. Allerdings lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen tendenzielle Aussagen machen, ob NI unter Kosten-Nutzwert-Betrachtungen überhaupt kosteneffektiv sind.

Zukünftige Forschungsarbeiten sollten aus medizinischer und ökonomischer Sicht besonders die Validität einer Influenzadiagnose in der Routinepraxis untersuchen, da die Effektivität und die ökonomische Effizienz der antiviralen Therapie entscheidend von einer rechtzeitigen und präzisen Diagnosestellung abhängen.

6. Schlussfolgerung

Aus medizinischer Sicht sind NI effektiv in der Therapie und PEP der Influenza. Die Frage nach ihrer klinischen Relevanz lässt sich dagegen nur schwer beurteilen. Eine alleinige Verkürzung der Krankheitsdauer um ca. einen Tag rechtfertigt eine generelle Verschreibung von NI nicht. Vielmehr ist die ärztliche Therapieentscheidung von individuellen Faktoren wie einer erfolglosen Primärprophylaxe (Influenzaschutzimpfung) und dem Risiko für Komplikationen abhängig.

Nach der vorliegenden Evidenz können NI als ein geeignetes Adjunkt zur jährlichen Vakzinierung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für Influenzakomplikationen verstanden werden. Bei erfolgloser Primärprophylaxe ist individuell zu entscheiden, ob Oseltamivir oder Zanamivir zur Therapie der Influenzainfektion verschrieben werden sollen. Eine generelle Anwendung von NI in der Therapie oder PEP von jungen und ansonsten gesunden Patienten kann aus medizinischer Sicht nicht empfohlen werden.

Die ökonomische Evidenz belegt, dass die Kosteneffektivität der NI zumindest in der Therapie gegeben ist. In Anknüpfung an die medizinische Schlussfolgerung sollte zunächst individuell entschieden werden, ob die Verordnung von NI in der betreffenden Situation eine effektive Therapiemaßnahme ist. Solange vom behandelnden Arzt eine geringe Diagnoseunsicherheit dokumentierbar ist, spricht im Fall einer positiven Entscheidung aus ökonomischer Sicht nichts gegen den Einsatz von NI innerhalb der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV).

Insgesamt hat sich gezeigt, dass zur Beantwortung aller aufgeworfenen medizinischen und ökonomischen Fragestellungen sowie zur anschließenden Ableitung konkreter Empfehlungen weiterer Forschungsbedarf besteht.