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Lipidmodulatoren der Angiogenese: mechanistische Untersuchungen zu ω3-Fettsäuren und proliferativer Retinopathie
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Autoren
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Andreas Stahl
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA); Universitäts-Augenklinik Freiburg
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P. Sapieha
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA); Faculty of Medicine, University of Montréal (CA)
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J. Chen
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
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J.P. SanGiovanni
- Division of Epidemiology and Clinical Research, National Eye Institute, Bethesda (USA)
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M.R. Seaward
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
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K.L. Willett
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
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R.J. Dennison
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
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N.M. Krah
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
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C.M. Aderman
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
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Y. Kanaoka
- Department of Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, Boston (USA)
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K. Gronert
- Vision Science Program, University of California, Berkeley (USA)
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L.E.H. Smith
- Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Children's Hospital Boston (USA)
| Veröffentlicht: | 21. September 2010 |
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Gliederung
Text
Hintergrund: Die Integration von VEGF-Inhibitoren in die klinische Praxis hat zu einer Revolution in der Behandlung angiogener Retinaerkrankungen geführt. Eine Substanzklasse, die ebenfalls modulierend in die Entstehung retinaler bzw. subretinaler Neovaskularisationen eingreift, jedoch mechanistisch wesentlich weniger gut verstanden ist, sind anti-angiogen wirksame Lipide.
Methoden: Im Mausmodell der sauerstoff-induzierten Retinopathie (oxygen-induced retinopathy; OIR) wurde der Effekt von ω3- und ω6-Fettsäuren auf die Entstehung retinaler Neovaskularisationen untersucht. Mechanistische Untersuchungen wurden mit Hilfe verschiedener transgener Mausstämme durchgeführt und durch pharmakologische Inhibitoren in vitro und in vivo validiert.
Ergebnisse: Die Supplementation von ω3-Fettsäuren vermindert die Ausbildung retinaler Proliferationsareale um mehr als 40%, vergleichbar mit dem Effekt von VEGF-Inhibitoren im OIR Mausmodell. Dieser Effekt ist komplett aufgehoben in transgenen Mäusen mit knock-out des Gens für 5-Lipoxygenase (5-Lox-/-). 5-Lox ist unter anderem essentiell für die Generierung des anti-angiogen wirksamen ω3-Metaboliten 4-HDHA. Durch Bindung an den nukleären Rezeptor PPARγ verändert 4-HDHA das Genexpressionsprofil sprossender Endothelzellen und vermindert dadurch die Ausbildung retinaler Proliferationen.
Schlussfolgerungen: Die gezeigten Ergebnisse identifizieren einige der kritischen Schritte im Mechanismus lipidinduzierter Anti-Angiogenese. Interessanterweise erscheint die Kaskade ω3-Fettsäure → 5-Lox-Enzym → 4-HDHA-Metabolit → PPARγ-Rezeptor unabhänging von VEGF und damit potentiell klinisch additiv zu sein.
