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Hintergrund: Diverse neue Kinaseninhibitoren sind derzeit in klinischen Teststudien und ihre Anwendung in Kombination mit Bestrahlung besonders hinsichtlich der Überwindung von Strahlenresistenz relevant. In Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) wird die Aktivierung der beiden Signaltransduktionswege Raf-MEK-ERK sowie PI3K-Akt in Verbindung mit vermindertem Ansprechen auf Bestrahlung häufig beobachtet.

Wir haben untersucht, ob das Vorhandensein der K-Ras-Mutation G12S, welche ERK und Akt konstitutiv aktiviert, zu erhöhter Radioresistenz der Tumorzellen führt und ob dieser Effekt durch die Gabe spezifischer Inhibitoren überwindbar ist.

Methoden: Als Modellsystem wurden zwei epitheliale Tumorzelllinien verwendet, von denen eine die K-Ras-Mutation G12S enthielt. Unter Einfluss verschiedener Kinaseninhibitoren wurden die Zellen bestrahlt. Mittels Western Blots sowie Colony Forming Assays wurden die Auswirkungen der kombinierten Inhibitor-/Bestrahlungsbehandlung auf die Expression von aktiviertem ERK und Akt sowie auf das Überleben bestrahlter Zellen analysiert.

Ergebnisse: Wir fanden beide Signaltransduktionswege nach Bestrahlung sowohl in mutierten als auch in nichtmutierten Tumorzellen aktiviert vor, konnten jedoch ein verstärktes Ansprechen auf die Inhibitoren in der Zelllinie mit nicht-mutiertem K-Ras beobachten.

Schlussfolgerung: Wir vermuten, dass in HNSCC eine K-Ras- unabhängige Aktivierung der beiden Kaskaden vorliegt, welche durch Kinaseninhibitoren supprimierbar ist.

Der Einsatz spezifischer Inhibitoren von PI3K-Akt sowie Raf-MEK-ERK könnte sich daher in epithelialen Entitäten wie HNSCC, die nur sehr selten K-Ras-Mutationen aufweisen, als effektiv erweisen. Als ein lohnendes Ziel erscheint es uns daher, entsprechende Substanzen zur parallelen Hemmung der beiden Signaltransduktionswege für die klinische Anwendung zu entwickeln, um das Ansprechen auf Bestrahlung zu verbessern.