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Rolle des Transkriptionsaktivators NF-kB bei der Tumorigenese von HNSCC
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Veröffentlicht: | 24. April 2006 |
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Chronische Entzündungen und bakterielle sowie virale Infektionen sind für die Entstehung von etwa 15% aller Tumoren mitverantwortlich und treten im Kopf-Hals Bereich mit großer Häufigkeit auf. Der Transkriptionsfaktor NF-kB spielt eine maßgebliche Rolle bei der Entstehung von Krebs infolge chronischer Entzündungen. Die Aktivierung von NF-kB erfolgt über die Degradation des NF-kB Inhibitors IkBα, wodurch die NF-kB Kernlokalisierungssequenz (NLS) für Transportproteine zugänglich wird und die Translokation des Transkriptionsfaktors in den Nukleus stattfindet.
Zur funktionellen Charakterisierung der NF-kB Signaltransduktionswege bei Tumoren des Kopf-Hals Bereiches (Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) wurden permanente HNSCC Zelllinen unter verschiedenen NF-kB inhibierenden Bedingungen analysiert. Untersucht wurde der Einfluss der anti-inflammatorisch wirkenden Substanzen ASS, Celecoxib, Curcumin und Dexamethason auf die Zytokinsekretion, Proliferation und Onkogen-Expression von HNSCC.
Unsere Untersuchungen zeigen weitgreifende Auswirkungen einer NF-kB Inhibierung auf verschiedenen Ebenen der HNSCC Tumorigenese. Die Inhibierung von NF-kB führt zu einer verminderter Expression von TLR3 sowie des TLR3 stimulierten Zellzyklusregulators c-Myc und resultiert in einer deutlich verminderten Proliferation. Des Weiteren zeigt die Charakterisierung der HNSCC Zytokinprofile ein massiv verändertes Mikroenvironment. Die NF-kB Inhibierung bewirkt eine verminderte Sekretion HNSCC relevanter Zytokine wie IL-6 und IL-8, wohingegen ein erhöhter Level des in HNSCC reprimierten immunstimulatorischen Zytokins IFN-γ gemessen wurde. Diese Daten deuten auf eine NF-kB beeinflusste Unterscheidung von Tumormillieu und Entzündungsmillieu.
Diese Arbeit wurde unterstützt durch die Klara Kreitz Stiftung und die Rudolf Bartling Stiftung.