gms | German Medical Science

Einleitung: In den letzten Jahren werden zum Wirksamkeitsnachweis neuer Behandlungen immer häufiger sogenannte Nichtunterlegenheits-Studien gewählt. Aktuelle Guidelines (siehe z.B. [1]) empfehlen, Nichtunterlegenheits-Studien nach Möglichkeit in einem dreiarmigem Studiendesign mit dem Prüfmedikament, einer aktiven Kontrolle und einer Placebo-Gruppe durchzuführen. Dieses Studiendesign gilt inzwischen als ‚Goldstandard‘ für Nichtunterlegenheits-Studien und wird von Seiten der EMA bei Indikationen mit geringgradiger Ausprägung der Symptome, sofern für den Patienten kein zusätzliches Risiko oder irreversible Schäden zu befürchten sind, als ethisch unbedenklich eingestuft [1]. Anwendung finden sie daher beispielsweise bei der Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressions- und Angsterkrankungen. Als bedeutender Vorteil dreiarmiger, plazebokontrollierter Studien gegenüber zweiarmigen Studien, in denen die Prüfmedikation und eine aktive Kontrolle verglichen werden, ist die Möglichkeit der Evaluierung der sogenannten ,assay sensitivity‘. Es kann nicht nur die Nichtunterlegenheit der Prüfmedikation im Vergleich zur aktiven Kontrolle gezeigt, sondern auch deren Wirksamkeit gegenüber Plazebo nachgewiesen und die aktive Kontrolle validiert werden.

Methoden: Der Nichtunterlegenheits-Nachweis des Prüfmedikaments gegenüber der aktiven Kontrolle und der Nachweis der Überlegenheit des Prüfmedikamentes und der aktiven Kontrolle gegenüber Plazebo führen in diesem Studiendesign zu einem multiplen Testproblem. Eine adäquate Fallzahlplanung bzw. Powerberechnung berücksichtigt deshalb die gemeinsame Verteilung der Teststatistiken. Wird neben dem Nachweis der Nichtunterlegenheit auch der der Überlegenheit in die primäre konfirmatorische Analyse aufgenommen, so führt dies unter Umständen zu einer deutlich höheren Fallzahl.

Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass durch eine optimale Zuteilung der Patienten in die drei Arme die Gesamtfallzahl, im Vergleich zum balancierten Fall, reduziert und zusätzlich die Patientenzahl in der Plazebogruppe verringert werden kann. Entsprechende Optimierungsalgorithmen wurde für normalverteilte, ordinale und binäre Endpunkte entwickelt.

Schlussfolgerungen: Die Einbeziehung der Vergleiche zwischen Prüfmedikament bzw. aktiver Kontrolle und Plazebo in die konfirmatorische Analyse kommt den Anforderungen an die Auswertung von dreiarmigen Nichtunterlegenheits-Studien durch regulatorische Behörden nach. Die vorgeschlagenen Methoden ermöglichen eine auf das zugehörige multiple Testproblem zugeschnittene Fragestellung und damit eine sachgemäße Planung für das ,Goldstandard‘-Design.