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MAINZ//2011: 56. GMDS-Jahrestagung und 6. DGEpi-Jahrestagung

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V.
Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie e. V.

26. - 29.09.2011 in Mainz

Statistische Analyse von seltenen Varianten: Ein Vergleich von Gruppierungsmethoden

Meeting Abstract

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  • Claudia Hemmelmann - Universtät zu Lübeck, Lübeck
  • Carmen Dering - Universität zu Lübeck, Lübeck
  • Andreas Ziegler - Universität zu Lübeck, Lübeck

Mainz//2011. 56. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 6. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Mainz, 26.-29.09.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. Doc11gmds057

DOI: 10.3205/11gmds057, URN: urn:nbn:de:0183-11gmds0576

Veröffentlicht: 20. September 2011

© 2011 Hemmelmann et al.
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Gliederung

Text

Bei der Untersuchung genetischer Grundlagen komplexer Erkrankungen in genomweiten Assoziationsstudien wurden bislang meist nur häufige Varianten analysiert. Mit Hilfe solcher Studien konnten viele Varianten identifiziert werden, jedoch ist der Anteil an der erklärten Erblichkeit gering. Durch die Entwicklung neuer Technologien ist es nun möglich, das Auftreten der seltenen Varianten mit hinreichender Sicherheit zu messen und somit die „common disease – rare variant“ Hypothese zu prüfen. Die statistischen Standardmethoden, wie z. B. der Cochran-Armitage-Trend Test oder die logistische Regression, können aufgrund der Seltenheit der Varianten nicht angewendet werden, da sie in diesem Fall eine zu geringe Güte aufweisen. In jüngster Vergangenheit wurden statistische Methoden entwickelt, um Assoziationen zwischen seltenen Varianten und einem interessierenden Phänotypen zu analysieren. Bei diesen Methoden handelt es sich um so genannte Gruppierungsmethoden (engl. collapsing methods). Um die Frequenz der seltenen Varianten zu erhöhen werden hierbei mehrere seltene Varianten (z.B. alle innerhalb eines Genes) zusammengefasst und gemeinsam ausgewertet. Dabei werden prinzipiell zwei Möglichkeiten des Zusammenfassens der Varianten unterschieden [1]. Die erste Möglichkeit ist die Indikatorkodierung. Diese registriert lediglich, ob mindestens eine seltene Variante bei einer bestimmten Person vorkommt. Bei der zweiten Möglichkeit, der Anteilskodierung, wird pro Person der Anteil an Risikoallelen erfasst. Bei Verwendung der Indikatorkodierung erhält man in einer Fall-Kontroll Studie eine 2x2-Tabelle, welche beispielsweise mit dem exakten Fisher-Test analysiert werden kann [2], [3]. Des Weiteren können beide Kodierungsmöglichkeiten in einem Regressionsansatz verwendet werden [4]. In den letzten 1-2 Jahren sind viele weitere Methoden vorgeschlagen worden. Die meisten dieser neueren Gruppierungsmethoden beruhen auf einer dieser Kodierungen und verwenden Permutationstests, um einen p-Wert zu berechnen. Für einen Überblick über diese verschiedenen Methoden sei auf die Literatur verwiesen [1], [5], [6]. Einige der Gruppierungsmethoden werden wir mit Hilfe von simulierten Daten hinsichtlich des Einhaltens des Fehlers 1. Art und ihrer Güte vergleichen.


Literatur

1.
Dering C, Hemmelmann C, Pugh E, Ziegler A. Statistical analysis of rare sequence variants: An overview of collapsing methods [accepted]. Genet Epidemiol.
2.
Fitze G, Cramer J, Ziegler A, Schierz M, Schreiber M, et al. Association between c135G/A genotype and RET proto-oncogene germline mutations and phenotype of Hirschsprung's disease. Lancet. 2002;359:1200-5.
3.
Morgenthaler S, Thilly WG. A strategy to discover genes that carry multi-allelic or mono-allelic risk for common diseases: a cohort allelic sums test (CAST). Mutat Res. 2007;615: 28-56.
4.
Morris AP, Zeggini E. An evaluation of statistical approaches to rare variant analysis in genetic association studies. Genet Epidemiol. 2010;34:188-93.
5.
Asimit J, Zeggini E. Rare variant association analysis methods for complex traits. Annu Rev Genet. 2010;44:293-308.
6.
Bansal V, Libiger O, Torkamani A, Schork NJ. Statistical analysis strategies for association studies involving rare variants. Nat Rev Genet. 2010;11:773-85.