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MAINZ//2011: 56. GMDS-Jahrestagung und 6. DGEpi-Jahrestagung

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V.
Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie e. V.

26. - 29.09.2011 in Mainz

Fallzahlrekalkulation in klinischen Studien, die mit verallgemeinerten Schätzgleichungen (GEE) ausgewertet werden

Meeting Abstract

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  • Daniel Wachtlin - Interdisziplinäres Zentrum Klinische Studien (IZKS), Mainz
  • Meinhard Kieser - Institut für Medizinische Biometrie und Informatik (IMBI), Heidelberg

Mainz//2011. 56. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 6. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Mainz, 26.-29.09.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. Doc11gmds044

DOI: 10.3205/11gmds044, URN: urn:nbn:de:0183-11gmds0445

Veröffentlicht: 20. September 2011

© 2011 Wachtlin et al.
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Gliederung

Text

Hintergrund: Die Berechnung der erforderlichen Fallzahl ist in klinischen Studien immer dann eine besondere Herausforderung, wenn für die Schätzung der Parameter keine ausreichende Basis in der Fachliteratur existiert. In Studien, die mittels verallgemeinerter Schätzgleichungen (GEE) ausgewertet werden, wird zur Fallzahlplanung zusätzlich zu den üblicherweise benötigten Parametern (Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, Variabilität der Messwerte) der Wert der Korrelation zwischen den Messwerten desselben Studienteilnehmers und das Ausmaß der vom Modell nicht-erklärten Varianz benötigt. Die Schätzung dieser Parameter vor Beginn einer Studie ist äußerst schwierig und birgt die Gefahr, die benötigte Fallzahl der Studie deutlich zu über- oder unterschätzen. Eine Möglichkeit, diese Fehlspezifikation zu korrigieren, bietet ein Studiendesign mit interner Pilotstudie [1], [2]. Im Rahmen der internen Pilotstudie werden Störparameter verblindet neu geschätzt und die benötigte Fallzahl entsprechend angepasst. Für verschiedene Studiendesigns und Auswertungsverfahren [3], [4], [5], [6] konnte gezeigt werden, dass diese Prozedur das Signifikanzniveau, wenn überhaupt, nur unwesentlich beeinflusst und die gewünschte Power auch bei Fehlspezifikation von Parametern in der Planungsphase erreicht wird. Die Fragestellung der vorliegenden Untersuchung war es zu klären, ob diese Aussage auch auf Auswertungen mittels verallgemeinerter Schätzgleichungen zu übertragen ist, wenn die Nullhypothese gleicher Steigungsparameter für die Behandlungsgruppen geprüft werden soll und die Fallzahl mit Hilfe der Formel von Jung und Ahn [7] ermittelt wird.

Methoden: In Simulationsstudien, die jeweils 10.000 Wiederholungen umfassten, wurde in verschiedenen Szenarien die Intra-Subject-Korrelation der Messwerte, die Variabilität des Modell-Fehlerterms und die Dropout-Rate neu geschätzt, die Fallzahl rekalkuliert und die empirischen Fehler 1. und 2. Art ermittelt. Zum Vergleich wurden die Simulationen auch für das Design mit fester Fallzahl durchgeführt.

Ergebnisse: Für den Fehler 1. Art wurden in den Simulationen bei verblindeter Rekalkulation der Fallzahl im Rahmen einer internen Pilotstudie nur unwesentliche Abweichungen vom vorgegebenen Niveau beobachtet. Die Power erreichte den gewünschten Wert, solange die Anzahl der Studienteilnehmer der internen Pilotstudie nicht zu gering war. Im Design mit festem Stichprobenumfang kam es dagegen zu erheblichen Abweichungen von der angestrebten Power, wenn die initialen Parameterschätzungen von den wahren Werten abwichen.

Schlussfolgerungen: Die verblindete Schätzung von Störparametern in einer internen Pilotstudie erscheint auch für Auswertungen mit verallgemeinerten Schätzgleichungen eine geeignete Möglichkeit zu bieten, initiale Fehlspezifikationen zu korrigieren, ohne das vorgegebene Signifikanzniveau wesentlich zu überschreiten.


Literatur

1.
Wittes J, Brittain E. The role of internal pilot studies in increasing efficiency of clinical trials. Statistics in Medicine. 1990;9:65-72.
2.
Birkett MA, Day SJ. Internal pilot studies for estimating sample size. Statistics in Medicine. 1994;13:2455-63.
3.
Kieser M, Friede T. Simple procedures for blinded sample size adjustment that do not affect the type I error rate. Statistics in Medicine. 2003;22:3571-81.
4.
Friede T, Kieser M. Blinded sample size recalculation for clinical trials with normal data and baseline adjusted analysis. Pharmaceutical Statistics. 2011;10:8-13.
5.
Friede T, Kieser M. Sample size recalculation for binary data in internal pilot study designs. Pharmaceutical Statistics. 2004;3:269-79.
6.
Friede T, Schmidli H. Blinded sample size reestimation with count data: Methods and applications in multiple sclerosis. Statistics in Medicine. 2010;29:1145-56.
7.
Jung SH, Ahn C. Sample size estimation for GEE method for comparing slopes in repeated measurements data. Statistics in Medicine. 2003;22:1305-15.