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54. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

07. bis 10.09.2009, Essen

ToxCrit – ein Simulationsprogramm zum Studienabbruch aufgrund des kontinuierlichen Monitorings der Toxizität

Meeting Abstract

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  • Harald Aamot - Deutsches Krebsforschungszentrum / Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg
  • Biljana Gigic - Deutsches Krebsforschungszentrum / Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg
  • Ulrich Abel - Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim / Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg
  • Irini Schenkel - Deutsches Krebsforschungszentrum / Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 54. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds). Essen, 07.-10.09.2009. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2009. Doc09gmds115

DOI: 10.3205/09gmds115, URN: urn:nbn:de:0183-09gmds1157

Veröffentlicht: 2. September 2009

© 2009 Aamot et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Bei vielen onkologischen Studien in frühen klinischen Phasen besteht die Gefahr der toxischen Reaktion von Patienten auf die Prüfsubstanz(en). Aus diesem Grund wurde ein Simulationsprogramm zum Studienabbruchrisiko aufgrund von Toxizität erstellt. Das Programm kann für Studien angewendet werden, in denen kontinuierlich, d.h. nach jedem aufgenommenen Patienten, geprüft werden soll, ob die Studie wegen einer inakzeptablen Rate an Toxizität abzubrechen oder zu unterbrechen und modifizieren ist. Für jede Patientenzahl m≤n (n = Gesamtpatientenzahl einer einarmigen Studie) wird die beobachtete Zahl an Patienten mit Toxizität berechnet, die gemäß dem Kriterium zum Abbruch führt.

Material und Methoden: Das Programm bietet zwei Arten der Simulation, die auf verschiedenen methodischen Ansätzen basieren. Das Abbruchkriterium des Bayes-Ansatzes beruht auf der a-posteriori-Verteilung der wahren Toxizität. Der frequentistische Ansatz nutzt die Grenze exakter (d.h. Test-basierter) einseitiger Konfidenzintervalle für die wahre Toxizität [1], [2].

Beide Simulationsalgorithmen wurden in der Programmiersprache R implementiert und daraufhin von jeweils anderen Personen in die Programmiersprachen Java® und SAS® portiert.

Ergebnisse: Simulationsprogramme in R, Java® und SAS®. Aufgrund unterschiedlicher Implementierungen des zur Simulation eingesetzten Pseudo-Zufallszahlengenerators (Mersenne-Twister [3]) und des binomialen Zufallszuges nach Kachitivichyanukul [4] liefern die Programme trotz gleicher Initialisierung (Seed) nicht exakt miteinander vergleichbare Ergebnisse.

Trotz dieser Diskrepanz konvergieren die Ergebnisse bei einer ausreichend hoch gewählten Simulationszahl (≥1.000.000).

Die Simulationsprogramme werden (nachdem Sie GCP-konform validiert wurden) bereits zur Planung früher klinischer Phasen eingesetzt. Die Java®-Implementierung verfügt über ein Web-Frontend im DKFZ-Intranet und kann somit zur Simulation über den Web-Browser angewendet werden.

Diskussion: Abbruchkriterien für klinische Studien sollten generell bereits im Studienprotokoll festgelegt werden [5]. Die Gewährleistung einer ausreichend hohen Abbruchwahrscheinlichkeit im Falle intolerabler Toxizität ist ein wichtiges Argument für die Begutachtung ethischer Aspekte einer klinischen Prüfung. In diesem Sinne hat sich das Programm bei mehreren Studien bewährt.

Für das Simulieren verschiedener Parameterkonstellationen hat sich das Web-Frontend mit seiner benutzerfreundlichen Oberfläche und den kurzen Simulationszeiten für den Routineeinsatz als vorteilhaft erwiesen.


Literatur

1.
Thall PF. Practical Bayesian guidelines for phase IIB clinical trials. Biometrics. 1994;50: 337-49.
2.
Congdon P. Bayesian statistical modelling. Chichester: Wiley; 2001. p. 28 ff.
3.
Matsumoto M, Nishimura T. Mersenne Twister: A 623-dimensionally equidistributed uniform pseudorandom number generator. ACM Trans on Modeling and Computer Simulation. 1998;8(1):3-30.
4.
Kachitvichyanukul V, Schmeiser BW. Binomial random variate generation. Communications of the ACM. 1988;31:216-22.
5.
Korn EL, Yu KF, Miller LL. Stopping a clinical trial very early because of toxicity: summarizing the evidence. Control Clin Trials. 1993;14(4):286-95.
6.
Hartung J, Elpelt B, Klösener KH. Statistik. 6. Aufl. München: Oldenbourg; 1987. p. 204.