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53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

15. bis 18.09.2008, Stuttgart

Graphische Modellierung multizellulärer Systeme

Meeting Abstract

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  • Thomas Sütterlin - Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • Hartmut Dickhaus - Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • Niels Grabe - Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds). Stuttgart, 15.-19.09.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. DocMI10-6

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2008/08gmds155.shtml

Veröffentlicht: 10. September 2008

© 2008 Sütterlin et al.
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Gliederung

Text

Einleitung und Fragestellung

Die Erforschung der epithelialen Homöostase bietet ein vielversprechendes Feld für die Entwicklung systembiologischer Modelle mit klinischer Relevanz, da neben zahlreichen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis allein 90% aller Tumorneuerkrankungen bei über 45-Jährigen ihren Ursprung in Epithelgeweben haben [1]. Ein multiagentenbasierter Ansatz zur Simulation der epidermalen Homöostase auf zellulärer Abstraktionsebene wurde bereits vorgestellt [2], [3], [4]. Für die graphische Modellierung von genregulatorischen und biochemischen Netzwerken existiert mit dem „Cell Designer“ [5] bereits ein häufig verwendetes Werkzeug, das jedoch aufgrund seiner Betonung der molekularen Prozesse für die Modellierung multizellulärer Systeme nur bedingt geeignet ist. In diesem Beitrag soll ein Ansatz zur graphischen Modellierung des Verhaltens einzelner Zellen im Gewebekontext vorgestellt werden, der sowohl eine Beschreibung zellinterner Abläufe, als auch die Interaktion mit benachbarten Zellen ermöglicht.

Material und Methoden

Es wurde eine Modellierungsumgebung entwickelt [6], in der das Zellverhalten in Form von Prozessdiagrammen dargestellt werden kann. Diese Prozessdiagramme können als endliche Zustandsautomaten [7] und somit als eine endliche Menge von Zuständen, Aktionen und Übergängen zwischen den einzelnen Zuständen interpretiert werden. Die Zustandsautomaten werden vom Anwender interaktiv graphisch modelliert, mit der Möglichkeit, bei den Übergängen zwischen einzelnen Zuständen auf der Grundlage eines Booleschen Ausdrucks binär zu verzweigen. Diese Eigenschaft wird durch ein Modellelement unterstützt, das ermöglicht auf multiple Zustände abzuzweigen. Hierbei dient der Wert einer Variablen oder das Ergebnis eines arithmetischen Ausdrucks als Entscheidungskriterium für einen Pfad. Die Eigenschaften einer Zelle werden in Form von Variablen in einem zentralen Datenblatt definiert. Des Weiteren werden dort globale Gewebeparameter und Konstanten spezifiziert. Innerhalb eines Zustands können eine beliebige Anzahl von Aktionen definiert werden, die beim Erreichen dieses Zustandes ausgeführt werden. Aktionen bestehen in der Manipulation der Werte der Zellvariablen oder in der Ausführung einer Funktion aus der bereitgestellten Funktionsbibliothek. In dieser Bibliothek sind neben grundlegenden mathematischen Funktionen auch Befehle für die Initiierung der Zellteilung bzw. den gerichteten Stoffaustausch mit den Nachbarzellen und der extrazellulären Umgebung enthalten. In Zuständen und Verzweigungen besteht jederzeit die Möglichkeit auf die Werte der Zellparameter der Nachbarzellen zuzugreifen. Der Modellierer wird durch eine automatisierte Modellvalidierung unterstützt, die die Überprüfung der Eindeutigkeit, der Vollständigkeit, der syntaktischen und partiell auch der semantischen Korrektheit des Modells zu beliebigen Zeitpunkten der Modellerstellung vornehmen kann. Zur übersichtlicheren Strukturierung umfangreicher Modelle wurde eine mögliche Gliederung in Submodelle realisiert.

Um die erstellten Modelle im räumlichen Zusammenhang eines Gewebes zur Anwendung zu bringen, wurde eine automatisierte Übersetzung des Modells in Quellcode realisiert. Dieser Quellcode ist im Hinblick auf Effizienz optimiert und kann dynamisch in Softwareagenten geladen werden. Die Softwareagenten wiederum bringen diesen in einer separaten Simulationsplattform, die auf dem Multiagenten-Framework MASON [8] aufbaut und die räumliche Gewebesimulation sowie Visualisierung der Simulationsergebnisse übernimmt, zur Ausführung. Bei jedem Simulationsschritt wird der geladene Zustandsautomat einmal durchlaufen. Im Falle der Zellteilung wird ein neuer Agent erzeugt, der denselben Zustandsautomaten lädt wie die ursprüngliche Zelle.

Ergebnisse

Es wurde ein Werkzeug realisiert, mit dem man zellinterne Abläufe und die Interaktion einer Zelle mit deren Umgebung in Form von endlichen Zustandsautomaten graphisch modellieren kann, ohne dass hierfür Vorkenntnisse in irgendeiner Programmiersprache nötig sind. Das von Grabe et al. vorgestellte Modell [2] eines Keratinozyten konnte mit dem neu entwickelten Werkzeug vollständig in graphischer Form nachgebildet und in der Simulationsplattform aufbauend auf MASON simuliert werden.

Abbildung 1 [Abb. 1] zeigt exemplarisch eine Stelle der graphischen Nachbildung, an der ein gerichteter Stoffaustausch zwischen benachbarten Zellen stattfindet. Die Simulation des Modells liefert unter Verwendung des generierten Codes Daten, die mit den publizierten Ergebnissen des ursprünglichen Modells [2] übereinstimmen. Es konnten keine Unterschiede hinsichtlich der Performanz zwischen generiertem dynamisch geladenem Quellcode und der hart codierten Version der ursprünglichen Simulation festgestellt werden.

Diskussion

Das vorgestellte Werkzeug realisiert die graphische Modellierung des Zellverhaltens im multizellulären Zusammenhang eines Gewebes und bedient sich hierbei des Konzepts der endlichen Zustandsautomaten. Damit nimmt man die Einschränkung in Kauf, dass Vorgänge, die innerhalb einer Zelle oder zwischen zwei Zellen echt parallel ablaufen, nur sequentiell modelliert werden können. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt haben sich allerding daraus noch keine Nachteile oder Probleme ergeben. Vielmehr besteht durch die leichte Übertragbarkeit der Automaten in Quellcode die Möglichkeit, diesen hinsichtlich Effizienz zu optimieren, was unabhängig von der Komplexität des zugrundeliegenden Modells zu Quellcode gleichen Aufbaus und Struktur führt. Daher ist zu erwarten, dass sich hieraus bei umfangreichen Systemen Laufzeitvorteile gegenüber manuell programmierten Modellen ergeben. Zwar wurden schon häufiger endliche Zustandsautomaten als Modell für verschiedene Zelluläre Automaten beschrieben [9], [10], jedoch wurde dabei immer von einer starren räumlichen Struktur mit fest definierten Nachbarschaften ausgegangen. Die von uns vorgestellte Simulationsplattform bietet jedoch mehr Dynamik hinsichtlich der Modellierung von Zellnachbarschaften und der Verteilung der Zellen im Raum.


Literatur

1.
Junqueira LCU, Carneiro J, Gratzl M. Histologie. Berlin, Heidelberg: Springer-Lehrbuch; 2005.
2.
Grabe N, Neuber K. A multicellular systems biology model predicts epidermal morphology, kinetics and Ca2+ flow. Bioinformatics 2005;21:3541-7.
3.
Grabe N, Pommerencke T, Müller D, Huber S, Neuber K, Dickhaus H. Modelling epidermal homeostasis as an approach for clinical bioinformatics. Stud Health Technol Inform. 2006;124:105-10.
4.
Grabe N, Neuber K. Simulating psoriasis by altering transit amplifying cells. Bioinformatics 2007;23(11):1309-12.
5.
Kitano H, Funahashi A, Matsuoka Y, Oda K. Using process diagrams for the graphical representation of biological networks. Nat Biotechnol 2005;23:961-6.
6.
Huber S. Entwicklung eines graphischen Editors zur Erstellung zustandsorientierter multizellulärer Gewebemodelle. Diplomarbeit, Universität Heidelberg - Hochschule Heilbronn, Studiengang Medizinische Informatik. September 2006.
7.
Turing A. On computable numbers, with an application to the Entscheidungsproblem. Proceedings of the London Mathematical Society 1936;42:230-65.
8.
Luke S, Cioffi-Revilla C, Panait L, Sullivan K. MASON: A new Multi-Agent Simulation Toolkit. Proceedings of the 2004 SwarmFest Workshop. 2004.
9.
Alarcon T, Byrne HM, Maini PK. A cellular automaton model for tumour growth in inhomogeneous environment. J Theor Biol 2003;225:257-74.
10.
Cowin SC. Tissue growth and remodeling. Annu Rev Biomed Eng 2004;6:77-107.