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53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

15. bis 18.09.2008, Stuttgart

Ein Impfstoff-Studiendesign zur Kombination einer First-in-Human-Sicherheitsfragestellung mit pharmakodynamischen Endpunkten

Meeting Abstract

  • Hans-Heinrich Henneicke-von Zepelin - Vakzine Projekt Management GmbH, Hannover, Deutschland
  • Leander Grode - Vakzine Projekt Management GmbH, Hannover, Deutschland
  • Stefan H.E. Kaufmann - Max-Planck Institut für Infektionsbiologie (MPIIB), Berlin, Deutschland
  • Bernd Eisele - Vakzine Projekt Management GmbH, Hannover, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds). Stuttgart, 15.-19.09.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. DocMBIO6-1

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2008/08gmds074.shtml

Veröffentlicht: 10. September 2008

© 2008 Henneicke-von Zepelin et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Einleitung und Fragestellung

Die Vakzine Projekt Management GmbH (VPM) ist ein Unternehmen, das auf die Koordination komplexer Entwicklungsaufgaben spezialisiert ist. VPM organisiert die pharmazeutische Entwicklung vom Labor-Maßstab hin zum Herstellungsprozess (GMP) und die präklinische Entwicklung (GLP) als Voraussetzung für die Steuerung der anschließenden klinischen Prüfungen (GCP). Im Zentrum steht derzeit die Entwicklung neuartiger Impfstoffe. Darüber hinaus erlaubt die multidisziplinäre Zusammensetzung der Mitarbeiter die aktuelle Erweiterung des Aufgabenfeldes auf allgemeine Management-Aufgaben in der klinischen Forschung.

Ein wesentliches Entwicklungsprojekt ist ein Impfstoff gegen Tuberkulose. Weltweit erkranken pro Jahr 9 Millionen Menschen neu an Tuberkulose. Die existierende BCG-Vaccine bietet keinen ausreichenden Schutz der erwachsenen Bevölkerung. Lediglich Kinder werden gegen eine systemische oder meningeale Tuberkulose geschützt, jedoch kaum gegen Lungentuberkulose. Daher besteht ein dringender Bedarf für einen besseren Impfstoff. Der vom MPIIB und VPM entwickelte rekombinante Lebendimpfstoff VPM1002 stellt eine Weiterentwicklung des etablierten BCG-Impfstoffes dar. Eine genetische Modifikation soll für eine Verstärkung der für den Schutz vor Tuberkulose extrem wichtigen zellulären Immunantwort sorgen. Die bisherigen tierexperimentellen Ergebnisse bestätigen dies. Die Anträge bei Ethik-Kommission und Behörden für die klinische Prüfung zur Erstanwendung am Menschen sind eingereicht. Erste Genehmigungen liegen bereits vor. Die Publikationen zu den Patho-Mechanismen der Tuberkulose-Erreger zusammen mit aktuellen Erkenntnissen zum Zusammenhang epidemiologischer Daten mit immunologischen Profilen erlaubt es, die typischen Arzneimittelsicherheitsfragen einer klinischen Prüfung zur Erstanwendung am Menschen mit der Messung pharmakodynamisch-immunologischer Surrogat-Parameter für den klinischen Impfschutz zu verknüpfen und hierdurch Zeit und Kosten bei der klinischen Entwicklung zu sparen.

Studiendesign

Insgesamt werden 80 gesunde Probanden in die Studie aufgenommen. Diese werden randomisiert auf zwei Strata (BCG-geimpft oder nicht) und vier Impfgruppen (VPM1002 in drei Dosierungen versus BCG in der üblichen Dosierung) verteilt. Die zeitliche Reihenfolge ist so gewählt, dass dem MABEL-Ansatz Rechnung getragen wird:

Tabelle 1 [Tab. 1]

Innerhalb einer jeden Dosis-Gruppe erfolgt die Impfung so, dass am ersten Tag ein Proband, am zweiten Tag zwei, am dritten Tag drei und am vierten Tag vier Probanden mit dem neuen Impfstoff geimpft werden. Alle Probanden werden für sechs Monate beobachtet. Die klassische Phase-I-Auswertung erfolgt in Form einer Zwischenauswertung der Sicherheitsdaten der ersten drei Probanden pro Gruppe (insgesamt 24 Probanden) mit einer Beobachtungszeit von je 2 Monaten.

Die Bestimmung der immunologisch-pharmakodynamischen Surrogat-Parameter erfolgt vor der Impfung sowie 1, 2 und 6 Monate nach der Impfung. Im Wesentlichen handelt es sich hierbei um ELISpot-Analysen Antigen-restimulierter Lymphozyten sowie FACS-Analysen Antigen-restimulierter Lymphozyten-Populationen, von denen aus aktuellen epidemiologischen Untersuchungen ein prädiktiver Wert für einen Schutz gegen Tuberkulose bekannt ist.

Auf Basis der immunologisch-pharmakodynamischen Surrogat-Parameter der ersten 2 Monate der ersten 24 Probanden erfolgt zudem eine Fallzahl-Überprüfung mit der Möglichkeit einer Fallzahlanpassung für diese Studie, während gleichzeitig bereits die Folgestudie (ähnliches Design, jedoch mit einer schrittweisen Reduktion des Alters der Impflinge) Daten-basiert vorbereitet werden kann.

Diskussion

Im Gegensatz zum klassischen Phase-I-Design zur Erstanwendung eines neuen Arzneimittels am Menschen, das sich ausschließlich auf Arzneimittelsicherheitsparameter beschränkt, wird mit dem in dieser Studie gewählten Design gleichzeitig bereits die immunologische Wirkung als pharmakodynamischer Surrogat-Parameter bestimmt. Hierdurch können früher als sonst üblich erste Daten zur Planung nachfolgender Phase II-Studien gewonnen werden. Der Zeitvorteil gegenüber einem klassischen klinischen Entwicklungsplan beträgt etwa 12 Monate. Das Fallzahl-adaptive Vorgehen ermöglicht zusätzliche Zeit-Einsparungseffekte.

Die frühzeitige multidisziplinäre Zusammenarbeit aus Medizin, naturwissenschaftlicher Grundlagenforschung, Epidemiologie und Biometrie bereits in der Planungsphase einer klinischen Prüfung zur Erstanwendung neuer Arzneistoffe am Menschen steigert die Effizienz in der Arzneimittel-Entwicklung.

Danksagung

VPM wird vom BMBF gefördert. Die Durchführung der oben genannten klinischen Prüfung erfolgt bei der FOCUS Clinical Drug Development GmbH, Neuss, Deutschland.


Literatur

1.
Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser EA, Mann P, Goosmann C, Bandermann S, Smith D, Bancroft GJ, Reyrat JM, van Soolingen D, Raupach, B, Kaufmann SH. Increased vaccine efficacy against tuberculosis of recombinant Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin mutants that secrete listeriolysin. J Clin Invest. 2005;115:2472-9.
2.
Kaufmann SH. The contribution of immunology to the rational design of novel antibacterial vaccines. Nat Rev Microbiol. 2007;5:491-504.
3.
World Health Organization (WHO). WHO Report 2007 - Global tuberculosis control - surveillance, planning, financing. Geneva: WHO; 2007.