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Einleitung / Hintergrund: In Therapiestudien bei relativ seltenen Erkrankungen wird häufig die notwendige Fallzahl nur erreicht, wenn man in vielen Studienzentren die Studienpatienten rekrutiert. Falls bei der Randomisierung die Zentren als Schichtkriterium nicht berücksichtigt werden, kann es vorkommen, dass in einem Zentrum nur eine Therapie durchgeführt wird mit möglichen Zentrumseffekten in der Auswertung. Nach ICH-E9 [Ref. 1] sind in multizentrischen Studien die Zentren deshalb als Schichtkriterium bei einer Blockrandomisierung [Ref. 2] vorzusehen. Da die Randomisierungen für jedes Zentrum unabhängig erzeugt werden, kann es bei einer ungünstigen Verteilung der Patienten und der Therapiefestlegungen in jedem Zentrum insgesamt zu einer Inbalance der Therapiezuteilung kommen.

Simulation: Folgender Simulationsansatz untersucht den Grad der Unbalanziertheit: 2 Therapien, Verhältnis Patienten zu Zentren: 1–4 , Blockrandomisierung mit 2er - , 4er Ausgleich bzw. verschiedenen festen und zufälligen Kombinationen von 2er und 4er – Ausgleich, zufällige gleichverteilte Zuteilung der Patienten zu Zentren, jeweils 1000 Studien

Interessant ist die maximale Abweichung von der optimalen 50%-Balance für die beiden Therapien. Die Simulation wird mit einem SAS-Makro durchgeführt. Vergleichende Untersuchungen sind mit den Software-Tools für Randomisierungen ROM [Ref. 3] und RITA [Ref. 4], [Ref. 5] geplant.

Ergebnisse: Untersucht wird als Zielgröße der Grad der Unbalanziertheit für die Gesamtstudie. Die Quantile lassen sich anhand der 1000 Wiederholungen gut schätzen. Für die Aufteilung von 20 Patienten auf 10 Zentren gibt es z.B. eine maximale Abweichung von 70:30. Genauere und weitere Ergebnisse werden berichtet.

Diskussion: Sollten sich solche dramatischen Abweichungen häufig ergeben, sind folgende Konsequenzen möglich:

1.

sollte man den Randomisierungsplan der Blockrandomisierung daraufhin überprüfen, ob die Verteilung der ersten Therapiezuteilungen in jeder Schicht eine Balanziertheit der Gesamtstudie in Frage stellt,

2.

sollte im Zweifel die komplette Randomiserung wiederholt werden,

3.

ein anderes Randomisierungsverfahren wie „Biased Coin, Urnenmodell von Wei oder Minimierung von Pocock/Simon“ [Ref. 6] vorgesehen werden. Allerdings müsste dann die Randomisierung zentral stattfinden, was in manchen Studiensituationen nicht möglich ist.