gms | German Medical Science

50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds)
12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie (dae)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie

12. bis 15.09.2005, Freiburg im Breisgau

Hepatokarzinogenese Modellierung: Das Color-Shift Modell mit stochastischen Wachstumsraten

Meeting Abstract

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  • Jutta Groos - Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg
  • Annette Kopp-Schneider - Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. 50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. Freiburg im Breisgau, 12.-15.09.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05gmds045

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2005/05gmds288.shtml

Veröffentlicht: 8. September 2005

© 2005 Groos et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Präneoplastische Leberherde können in gefärbten Leberschnitten sichtbar gemacht werden und stellen Vorstufen von Leberkarzinomen dar [1]. Für die toxikologische Risikoabschätzung ist es von Interesse, ob eine hepatokanzerogene Substanz vor allem die Neuentstehung von Leberherden fördert, oder ob sie eher das Herdwachstum beschleunigt. Da Herde im zweidimensionalen Schnitt als Herdanschnitte beobachtet werden, ist es bei statistischer Auswertung von Leberschnittdaten nicht möglich, die Wirkweise einer Substanz zu ermitteln und eine modellbasierte Auswertung ist daher erforderlich.

Mehrstufenmodelle haben sich bei der Beschreibung des Prozesses der Krebsentstehung bewährt. Diese Modelle beinhalten die Mutationshypothese, die besagt, dass jede Zelle auf ihrem Weg zur Malignität individuell Transformationen erleidet, dass transformierte Zellen klonal expandieren oder sterben bzw. sich differenzieren können, d.h. aus dem Prozess der Karzinomentstehung ausscheiden. Besondere Popularität hat das zweistufige Mutationsmodell erlangt, in dem eine normale Zelle durch zwei Mutationen bösartig werden kann [2].

Im Gegensatz dazu geht das Color-Shift Modell (CSM) von der Feldeffekthypothese aus, bei der angenommen wird, dass der Herd als Ganzes seinen Phänotyp ändert, indem alle seine Zellen einigermaßen zeitgleich den neuen Phänotyp exprimieren [3]. Im ursprünglichen CSM wachsen die Herde exponentiell mit deterministischer Wachstumsrate und wechseln ihren Phänotyp nach einer exponential verteilten Wartezeit. Das Wachstumsverhalten der Herde wird durch die Annahme deterministischer Wachstumsraten sehr starr. Um eine Variation der Wachstumsrate von Herd zu Herd zuzulassen wurde das CSM modifiziert indem die Wachstumsrate als positive Zufallsvariable aufgefasst wurde. Als Verteilung wurde die Betaverteilung auf einem beliebigen Intervall gewählt und das CSM so zu CSMbeta modifiziert. Beide Modelle, CSM und CSMbeta, wurden an Daten aus einem Hepatokarzinogenese Experiment an Ratten angepasst.

Die durch die Modelle vorhergesagten Verteilungen der Anzahl und Größe von Herden veränderter Leberzellen wurden mit den tatsächlich beobachteten Verteilungen verglichen. Über ein geeignetes Maß für den Abstand von Größenverteilungen, die Cramer-von-Mises Distanz, konnten die Vorhersagen der einzelnen Modelle miteinander verglichen werden.

Durchführung

Die Karzinogenesemodelle CSM und CSMbeta wurden an Daten aus einem Experiment an Ratten angepasst, die gruppenweise mit den karzinogenen Substanzen N-Nitrosomorpholin (NNM), 2-Acetylaminofluoren (2-AAF) und Phenobarbital (PB) behandelt wurden [4]. Um präneoplastische Veränderungen sichtbar zu machen wurden die Leberanschnitte mit dem Marker GSTP eingefärbt. Allerdings konnte aufgrund der speziellen Färbetechnik nicht zwischen verschiedenen Herdtypen unterschieden werden. Da die Herde in gefärbten Leberschnitten, also im 2-Dimensionalen, beobachtet wurden, mussten die 3-dimensionalen Modellvorhersagen zunächst über die Wicksell-Transformation in 2-dimensionale Vorhersagen transformiert werden.

Die beiden Modelle wurden an alle drei Behandlungsgruppen mit Maximum-Likelihood-Methoden angepasst und die empirischen und im Modell vorhergesagten Größenverteilungen zunächst graphisch miteinander verglichen. Es wurde mit der Cramer-von-Mises Distanz ein Maß identifiziert, mit dem die Anpassung an die Größenverteilung verschiedener nicht-hierarchisch verschachtelter Modelle verglichen werden kann, sobald die Herdanzahlen korrekt vorhergesagt werden.

Die Implementierung der Anpassungen wurden in Matlab vorgenommen.

Ergebnisse

Im Fall von 2-AAF Behandlung betrug die Anzahl der Herde 1270 in 1325mm2 ausgewertete Leberfläche. 627 Herde in 1260mm2 Leberfläche für NNM und 12 Herde in 1701mm2 für PB. Da in allen Fällen die Anzahl der Herde korrekt vorhergesagt werden konnte, war ein direkter Vergleich der Cramer-von-Mises Distanzen zwischen Modellverteilung und empirischer Verteilung möglich.

Die Tabelle [Tab. 1] zeigt die Cramer-von-Mises Distanz (CvMD) und die maximale Likelihood nach Anpassung von CSM und CSMbeta an die Daten der einzelnen Behandlungsgruppen.

Diskussion

Der Vergleich der Cramer-von-Mises Distanzen für alle Behandlungsgruppen zeigt deutlich, dass die Einführung betaverteilter Wachstumsraten das CSM erheblich verbessern konnte. Ein Vergleich der Likelihood-Werte im Maximum lässt vermuten dass auch dieser Wert mit der Güte der Anpassung assoziiert ist. Allerdings ist eine Anwendung des Likelihood-Ratio Tests auf Grund fehlender hierarchischer Verschachtelung in diesem Fall nicht zulässig.

Danksagung

Die Arbeit von Jutta Groos wurde unterstützt durch die DFG Förderung Nr. K01886/1-3.


Literatur

1.
Bannasch P and Zerban H. Experimental chemical hepatocarcinogenesis. in: K. Okuda and E. Tabor, Eds. Liver Cancer . New York: Churchill Livingstone; 1997: 213-253.
2.
Moolgavkar S, Luebeck E, de Gunst M , Port R and Schwarz M. Quantitative analysis of enzyme-altered foci in rat hepatocarcinogenesis experiments. I. Single agent regimen. Carcinogenesis 1990; 11: 1271-1278.
3.
Kopp-Schneider A, Portier C, Bannasch P. A model for hepatocarcinogenesis treating phenotypical changes in focal hepatocellular lesions as epigenic events. Math. Biosci. 1998; 148: 181-204.
4.
Ittrich C, Deml E, Oesterle D, Kuettler K, Mellert W, Brendler-Schwaab S, Enzmann H, Schladt L, Bannasch P, Haertel T, Moennikes O, Schwarz M, Kopp-Schneider A. Prevalidation of a Rat Liver Foci Bioassay (RLFB) Based on Results from 1600 Rats: A Study Report. Toxicol. Path. 2003; 31: 60-79.