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In einem vielbeachteten Artikel plädieren Kenneth Schulz und David Grimes [Ref. 1] für die Akzeptierung unterschiedlicher Umfänge in einzelnen Therapiegruppen als Resultat der Randomisierung. Sie verweisen zu Recht darauf, dass eine zu starke Forcierung des Erreichens gleicher Stichprobenumfänge die Vorhersagemöglichkeit vergrößert und das Risiko für einen verzerrten Vergleich erhöht. Als eine mögliche Alternative wird eine Kombination aus Permutierter Blockrandomisierung und "Replacement"-Randomisierung als "Mixed randomisation"-Konzept vorgestellt. Ohne Zweifel ist dieses Konzept ein möglicher Ansatz. Aber ist eine Kombination verschiedener Verfahren und die damit verbundene Erhöhung der Komplexität im Randomisierungsvorgang wirklich schon notwendig und der einzige Ausweg? Reicht es nicht vielmehr auch aus, ein einzelnes Verfahren der "Restricted"-randomization in einer optimalen Konfiguration zu verwenden? Im Folgenden werden dazu einige Ansätze diskutiert.

Die Probleme der Vollständigen Randomisierung bezüglich der Balanciertheit von Stichprobenumfängen sind hinreichend bekannt. Der praktische Einsatz dieses Verfahrens sollte auf Patientenzahlen von n>200 beschränkt bleiben. Als Alternative sind zahlreiche Verfahren der "Restricted"-randomization entwickelt worden. Sie besitzen ein besseres Balanceverhalten als die Vollständige Randomisierung, der Zufallseffekt bei der Therapiezuweisung wird eingeschränkt, soll aber dennoch ausreichend bleiben. Alle Verfahren der "Restricted"-randomization definieren sich über einen oder mehrere Parameter. Die geeignete Wahl ihrer Werte definiert das Ausmaß der "Restriktion" und den Gewinn an Balanciertheit.

Bei der Permutierten Blockrandomisierung wird dieser Prozeß durch die Wahl der Blocklänge gesteuert. Ihr Einfluß auf eine bessere Balanciertheit ist einfach zu berechnen. Bei zwei Therapien ist die Anzahl der zu einer Therapiegruppe zugewiesenen Patienten hypergeometrisch verteilt. Auf dieser Basis kann z.B. im "worst"-case-Szenario (der letzte Block ist nur zur Häfte gefüllt) berechnet werden, dass immerhin eine Blocklänge von b=84 gewählt werden kann. wenn eine absolute Differenz der Stichprobenumfänge von 10 nur mit einer Wahrscheinlichkeit von 0.05 überschritten werden darf. In ähnlicher Weise erlaubt ein Überschreiten von d=8 bzw. d=6 eine Blocklänge von b=48 bzw. b=24. Blocklängen dieser Größe bei einem Gesamtumfang von n<200 Patienten lassen kaum Vorhersagemöglichkeiten der nächsten Therapiezuweisung zu, zumal sie im Randomisierungsprozeß außerdem noch variiert werden können.

Für die Biased-Coin Methode BCD(p) von Efron ist eine ähnliche Betrachtung möglich. Wenn auch hier die absolute Differenz der Stichprobenumfänge von 10 nur mit einer Wahrscheinlichkeit von 0.05 überschritten werden darf, so erfüllt bereits der Wert p=0.57 diese Bedingung. Dieser Grad an "Verzerrung" einer fairen Münze vergrößert die Vorhersagemöglichkeit einer nächsten Therapiezuweisung nur sehr geringfügig. Selbst wenn für das flexible Urnen-Modell von Wei UD(w,α,β) gestattet wird, dass β rational sein kann, läßt sich bei w=1 und α=1 eine Festlegung für β bestimmen, die die Vorhersagemöglichkeit gegenüber der Vollständigen Randomisierung nur äußerst geringfügig vergrößert.

Insgesamt kann eine sorgfältige Wahl der Parameter für die Verfahren der "Restricted"-randomization die Einschränkung des Zufallsprozesses (und die Vergrößerung der Vorhersagemöglichkeit) auf das notwendige kleine Maß beschränken.

Das Konzept einer Mixtur mehrerer Randomisierungsverfahren ist natürlich ebenfalls ein Ausweg aus dem Dilemma. Es schafft aber einen zusätzlichen Grad an Komplexität im Studiendesign. Wenn Randomisierung als der vielleicht am wenigsten verstandene Aspekt einer klinischen Studie betrachtet wird, sollte auf eine kompliziertere praktische Durchführung nur im Ausnahmefall zurückgegriffen werden.

Die Resultate von Schulz und Grimes sind sehr wichtig, weil sie nachdrücklich betonen, dass mäßig ungleiche Gruppenumfänge aus statistischer Sicht völlig unproblematisch sind. In dieser ansonsten excellenten Arbeit halten wir den Vorschlag, mehrere Randomisierungsverfahren in einer Anwendung zu kombinieren, allerdings nicht für den einzigen und primären Ausweg . Auch die Autoren von RITA [Ref. 2] sind der Empfehlung nicht gefolgt. Die von Schulz und Grimes beklagte geringe praktische Verwendung des Urnen-designs von Wei kann schließlich auch daran liegen, dass für einen Anwender bisher keine Hinweise verfügbar waren, welche Werte die Parameter annehmen sollten [Ref. 3].