gms | German Medical Science

49. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds)
19. Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Informatik (SGMI)
Jahrestagung 2004 des Arbeitskreises Medizinische Informatik (ÖAKMI)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie
Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Informatik (SGMI)

26. bis 30.09.2004, Innsbruck/Tirol

Ein affected-sib-pair-Test bei Imprinting

Meeting Abstract (gmds2004)

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  • corresponding author presenting/speaker Michael Knapp - Universität Bonn, Bonn, Deutschland
  • Konstantin Strauch - Universität Bonn, Bonn, Deutschland

Kooperative Versorgung - Vernetzte Forschung - Ubiquitäre Information. 49. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 19. Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Informatik (SGMI) und Jahrestagung 2004 des Arbeitskreises Medizinische Informatik (ÖAKMI) der Österreichischen Computer Gesellschaft (OCG) und der Österreichischen Gesellschaft für Biomedizinische Technik (ÖGBMT). Innsbruck, 26.-30.09.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04gmds136

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2004/04gmds136.shtml

Veröffentlicht: 14. September 2004

© 2004 Knapp et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die Abhängigkeit der Expression eines Gens vom Geschlecht des transmittierenden Elternteils wird als genomisches Imprinting bezeichnet. Obwohl es bei mehreren genetisch komplexen Erkrankungen Hinweise gibt, daß Imprinting eine Rolle spielt, wird es bei Kopplungsanalysen zumeist nicht berücksichtigt. In diesem Beitrag wird ein Verfahren der Kopplungsanalyse für Stichproben mit erkrankten Geschwisterpaaren vorgestellt, das im Vergleich zu herkömmlichen affected-sib-pair-Tests bei Vorliegen von Imprinting trennschärfer ist.

Methoden

Bei herkömmlichen affected-sib-pair (ASP) Tests werden die Geschwisterpaare nach der Anzahl der durch Vererbung identischen Allele (identical by descent, ibd) klassifiziert. In der Gegenwart von Imprinting erscheint es sinnvoll zu sein, die Geschwisterpaare, die genau ein Allel ibd aufweisen, nach der Herkunft (i.e., väterlich/mütterlich) dieses Allels zu differenzieren. Statt drei ibd-Klassen sind vier ibd-Klassen zu unterscheiden. Analog zu dem possible-triangle-test [1] läßt sich dann zunächst die Menge der genetisch möglichen ibd-Verteilungen bestimmen. Der in diesem Beitrag vorgeschlagene ASP-Test ist der Likelihood-Quotienten-Test für das Testproblem, bei dem die Alternative aus diesen genetisch möglichen ibd-Verteilungen besteht. Da die Nullhypothese (i.e., keine Kopplung) in dieser Formulierung einem Element auf dem Rand der Parametermenge entspricht, ist die asymptotische Verteilung dieses Likelihood-Quotienten-Tests bei Gültigkeit der Nullhypothese keine χ2-Verteilung, sondern eine Mischung von χ2-Verteilungen mit drei, zwei, einem und null Freiheitsgraden [2]. Im Gegensatz zu dem possible-triangle-test [1], bei dem Imprinting nicht berücksichtigt wird, kann bei dem ASP mit Imprinting das Mischungsverhältnis dieser χ2-Komponenten nicht exakt bestimmt werden, sondern muß numerisch approximiert werden.

Ergebnisse

Simulationen unter der Nullhypothese zeigen zunächst, daß dieser ASP Test wie auch der possible-triangle-test für Stichprobenumfänge kleiner als 200 ASPs antikonservativ ist. Ab einem Stichprobenumfang von 100 Geschwisterpaaren erscheint die Übereinstimmung der tatsächlichen Irrtumswahrscheinlichkeit des Tests mit der nominalen Irrtumswahrscheinlichkeit α=0.0001 jedoch akzeptabel zu sein. Bei Simulationen unter der Alternativhypothese erweist sich der possible-triangle-test als geringfügig trennschärfer, wenn kein oder nur ein sehr geringer Imprinting-Effekt vorliegt. Bereits bei einem mittleren Imprinting-Effekt kann die Trennschärfe des ASP-Tests mit Imprinting deutlich höher sein als diejenige des possible-triangle-tests.

Diskussion

Da in einem nicht unwesentlichen Anteil des menschlichen Genoms Imprinting eine Rolle spielt [3], erscheint es sinnvoll, Imprinting bei Kopplungsanalysen zu berücksichtigen. Der hier vorgestellte Test ermöglicht diese Berücksichtigung bei Kopplungsanalysen für Stichproben bestehend aus erkrankten Geschwisterpaaren. Die Simulationsuntersuchungen zeigen, daß der „Preis" (i.e., Trennschärfeverlust) dieser Berücksichtigung gering ist, wenn Imprinting nicht vorliegt. Dagegen ist der mögliche Trennschärfegewinn bei bereits kleinem Imprinting-Effekten wesentlich.

Danksagung

Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Kn378/1-3 und Str643/1-3).


Literatur

1.
Holmans P. Asymptotic properties of affected sib-pair linkage analysis. Am J Hum Genet 1993; 52: 362-74.
2.
Self SG, Liang KY. Asymptotic properties of maximum likelihood estimators and likelihood ratio tests under nonstandard conditions. J Am Stat Assoc 1987; 82: 605-10
3.
Reik W, Walter J. Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat Rev Genet 2001; 2: 21-32.