gms | German Medical Science

49. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds)
19. Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Informatik (SGMI)
Jahrestagung 2004 des Arbeitskreises Medizinische Informatik (ÖAKMI)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie
Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Informatik (SGMI)

26. bis 30.09.2004, Innsbruck/Tirol

Statistische Methoden bei der Untersuchung der QT-Intervall-Verlängerung in klinischen Prüfungen

Meeting Abstract (gmds2004)

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  • corresponding author presenting/speaker Arne Ring - Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Deutschland

Kooperative Versorgung - Vernetzte Forschung - Ubiquitäre Information. 49. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 19. Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Informatik (SGMI) und Jahrestagung 2004 des Arbeitskreises Medizinische Informatik (ÖAKMI) der Österreichischen Computer Gesellschaft (OCG) und der Österreichischen Gesellschaft für Biomedizinische Technik (ÖGBMT). Innsbruck, 26.-30.09.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04gmds131

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2004/04gmds131.shtml

Veröffentlicht: 14. September 2004

© 2004 Ring.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die statistische Auswertung von Elektrokardiogrammen (EKG) ist in den letzten Jahren ein bedeutender Teil der Analyse der Sicherheit innerhalb der Arzneimittelentwicklung geworden. Wichtigster Untersuchungsgegenstand ist die Quantifizierung des Risikos einer Arzneimittel-induzierten Verlängerung des QT Intervalls, da dies als Surrogatparameter für die schwerwiegende Herzrhythmusstörung "Torsade de Pointes" angenommen wird, welche zum plötzlichen Herztod führen kann [1].

Seit einigen Jahren wird dazu eine Guideline (ICH E14) erstellt, die zuletzt den Status „Step 1 Draft 2" erreicht hat [2], [3]. Allerdings waren bisher die Endpunkte sowie ihre statistische Auswertung sehr unterschiedlich und insgesamt wenig detailliert dargestellt [4], so dass für die kommenden Versionen noch eine Reihe von Fragen zu klären ist.

Dieser Beitrag soll bisherige Erfahrungen bei der Auswertung von EKGs in klinischen Prüfungen vorstellen, wobei die statistische Methodik sowie Folgerungen aus aktuellen Veränderungen der Guideline den Schwerpunkt bilden.

Bisheriges Verfahren

Der aktuelle Entwurf der Guideline schlägt bisher ein zweigeteiltes Verfahren vor: Einerseits sollen während der frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung EKG-Daten erhoben werden, andererseits ist eine Studie mit dem primärem Ziel des Nachweises einer höchstens „nicht relevanten" QT-Verlängerung vorgesehen.

Wenn eine entsprechend breite Datenbasis vorhanden ist und durch gemeinsame Auswertung (d.h. Meta-Analyse mehrerer Studien) eine QT-Verlängerung ausgeschlossen werden kann, ist es jedoch möglich, dass der zweite Teil des Verfahrens nicht erbracht werden muss [5].

Methodische Schwerpunkte

Ein wichtiges Problem bei der Untersuchung der EKG Intervalle ist die Variabilität der Herzfrequenz, wodurch insbesondere eine Variabilität des QT Intervalls induziert wird. Neben der zufälligen Variabilität gibt es auch eine Reihe von systematischen Einflussfaktoren, wie der zirkadianer Rhythmus, respiratorische Arrhythmie und Arzneimittel-induzierte oder belastungsabhängige Änderungen der Herzfrequenz. Bei der Auswertung von QT-Intervallen werden deshalb „normalisierte" Messgrößen (QTc) verwendet, die eine Herzfrequenz-Korrektur des QT Intervalls beinhalten. Allerdings kann man dazu noch nicht auf eine allgemeine Korrekturformel zurückgreifen [6]. Vielmehr sind individuelle bzw. populationsbasierte Normalisierungsverfahren mit unterschiedlichen Eigenschaften bekannt.

Darüber hinaus wurden in jüngster Zeit weitergehende statistische Verfahren bei der Analyse der QT Verlängerung vorgeschlagen und angewendet, wie zum Beispiel „mixed effects models" [7] und „repeated measurements analysis" [8].

Als Alternative zur Bestimmung der Herzfrequenz-Korrektur können Verfahren angesehen werden, die individuelle Veränderungen der Herzfrequenz im Studienverlauf bestimmen und zu Veränderungen des QT Intervalls in Relation setzen. Ein Bespiel ist die „Bin-Methode", bei der Kategorien von Herzfrequenzen und QT Intervallen gebildet und miteinander verglichen werden.

Allen Verfahren zur Bestimmung der individuellen QT Verlängerung ist jedoch gemein, dass sie eine verhältnismäßig große Datenbasis benötigen, die einen erheblichen zusätzlichen Aufwand bei der Studiendurchführung erfordern. Demgegenüber können populationsbasierte Verfahren mit relativ geringem Aufwand angewendet werden, wobei ihre Aussagekraft in Bezug auf individuelle Veränderungen noch nicht bestätigt wurde.

Eine weitere Möglichkeit der Analyse der QT Verlängerung besteht in der direkten Modellierung der Länge des QT Intervalls als pharmakologischer Effekt, abhängig von der Konzentration des Arzneimittels im Körper. Dazu sind jedoch neben präklinischen Informationen zum Wirkmechanismus auch detaillierte Informationen über das pharmakokinetische Modell des Arzneimittels und seiner Metaboliten notwendig, die sich zumeist erst aus den Daten mehrerer Studien ergeben werden.

Schlussfolgerung

Für die Analyse des Risikos einer Arzneimittel-induzierten Verlängerung des QT Intervalls hat sich noch kein Standardverfahren etabliert. Deshalb sollten von statistischer Seite adäquate Methoden entwickelt und der klinischen Praxis vorgeschlagen werden, die den Besonderheiten der Bewertung von EKG Intervallen gerecht werden.


Literatur

1.
Moss AJ. The QT interval and torsade de pointes. Drug Safety, Vol. 21 (1999) Heft S1: S. 5-10.
2.
Points to consider: The assessment of the potential for QT interval prolongation by non cardiovascular medicinal products. CPMP/986/96.
3.
The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. ICH Step 1 Draft 2 concept paper (July 17, 2003).
4.
Patterson, S et al. Investigating drug induced QT and QTc prolongation in the clinic: statistical design and analysis considerations. Report from PhRMA Statistics Expert Team. (August 14, 2003).
5.
Webber DM, Montague TH, Bird NP, Moss, AJ. Meta-analysis of QTc interval -- pooling data from heterogenous trials. Pharmaceut. Statist., Vol. 1 (2003): S. 17-23.
6.
Malik M, Fährbom P, Batchvarov VV, Hnatkova K, Camm AJ. Relation between QT and RR intervals is highly individual among healthy subjects: implications for heart rate correction of the QT interval. Heart, Vol. 87 (2002): S. 220-228.
7.
Shah, A, Hajian, G. A maximum likelihood approach for estimating the QT correction factor using mixed effects model, Stats. Med. Vol. 22 (2003), S. 1901-1909.
8.
Dmitrienko, A, Smith, B. Repeated-measures models in the analysis of QT interval. Pharmaceut. Statist. Vol. 2 (2003): S. 175-190.