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22. Internationaler Kongress der Deutschen Ophthalmochirurgen

18. bis 21.06.2009, Nürnberg

Avastin/Lucentis – der aktuelle Stand der vergleichenden Studien (VIBERA – MANTA – NIH – IVAN)

Meeting Abstract

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  • K. Lucke - Augenklinik Universitätsallee, Bremen, Deutschland

22. Internationaler Kongress der Deutschen Ophthalmochirurgen. Nürnberg, 18.-21.06.2009. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2009. Doc09docH 8.4

DOI: 10.3205/09doc031, URN: urn:nbn:de:0183-09doc0311

Veröffentlicht: 9. Juli 2009

© 2009 Lucke.
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Gliederung

Text

Vor die Zulassung eines Medikamentes hat der Gesetzgeber langwierige und aufwendige Zulassungsverfahren gestellt. Die Gründe sind hinlänglich bekannt (z.B. Stichwort: „Contergan“). Aber auch in jüngerer Zeit sind vielerlei in Entwicklung befindliche Medikamente im Zulassungsverfahren gescheitert oder mußten gar kurz nach der Zulassung wegen unerwarteter schwerer Nebenwirkungen vom Markt genommen werden. Diese Kontrollmechanismen sollen der Patientensicherheit dienen und tun dieses überwiegend auch. Wenn sie einmal versagen, führt dies in der Öffentlichkeit – sicherlich zu Recht – zu heftigen kritischen Reaktionen.

Vor diesem Hintergrund ist die Debatte über die intravitreale Verwendung von Avastin (Bevacizumab) und Lucentis (Ranibizumab) bei altersbedingter Makuladegeneration zu sehen. Während Lucentis bekanntlich ein solches Zulassungsverfahren mit höchster Evidenzstufe sehr erfolgreich durchlaufen hat, liegen für Avastin nur Anwendungsbeobachtungen mit deutlich niedrigerer Evidenzstufe vor. Auch wenn diese Beobachtungen und unser aller Erfahrung in der Verwendung von Avastin bei weltweit kumulativ sicherlich weit mehr als 100.000 Injektionen dafür sprechen, daß Avastin wahrscheinlich dem Lucentis in Effektivität und Sicherheit sehr ähnlich ist, können solche Studien nicht die klinische Zulassungsprüfung ersetzen.

Eine Besonderheit der Problematik liegt weiterhin darin, daß Avastin für die Anwendung in der Onkologie zugelassen ist, also frei erhältlich ist und „off-label“ angewendet werden kann. Der Hersteller schließt allerdings die Verwendung am Auge explizit aus und es steht ja für die AMD ein alternatives zugelassenes Medikament (Lucentis) zur Verfügung so daß für eine off-label Verwendung von Avastin bei dem Krankheitsbild die rechtliche Grundlage fehlt.

Aus Kostengründen besteht allerdings ein großes öffentliches Interesse an einer Verwendung von Avastin. Der Hersteller ist aus nachvollziehbaren Gründen an einer klinischen Zulassungsprüfung aber nicht interessiert.

Man ist versucht, in einer solchen Situation die juristischen Anforderungen an eine Medikamentenzulassung zu lockern und an eine Zulassung auf der Basis klinischer Anwendungserfahrung denken. Wenn dieses bei Avastin wahrscheinlich ohne nennenswerte Gefahren denkbar wäre, steht doch außer Frage, daß so etwas grundsätzlich nicht im Interesse der Patientensicherheit sein kann.

Aus diesem Grunde sind an mehreren Orten in Europa und den USA Studien entwickelt worden, die erstmalig versuchen, eine klinische Zulassungsprüfung ohne Herstellerbeteiligung durchzuführen. All diesen Studien ist gemeinsam, daß sie Avastin (1,25mg) und Lucentis (0,5mg) randomisiert miteinander vergleichen und auf eine zweijährige Beobachtungsdauer ausgelegt sind. Sie sollen im Folgenden vorgestellt werden.

Die CATT Studie (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials) wird vom National Eye Institute, dem National Institute of Health und der amerikanischen Medicare Organisation unter der leitung von Daniel Martin aus Cleveland durchgeführt. Sie hat zwei verschiedene Vergleichsarme. In einem wird Avastin bzw. Lucentis über 2 Jahre monatlich ohne Unterbrechung injiziert. In dem anderen werden nach der ersten Injektion alle weiteren vom OCT-Befund abhängig gemacht. Wenn der Befund trocken ist, wird auf Injektionen verzichtet. Bei jeweils 300 Patienten pro Vergleichsgruppe sollen insgesamt 1200 Patienten rekrutiert werden. Eine erste Auswertung soll nach 12 Monaten stattfinden. Ein Schwachpunkt der Studie besteht darin, daß das verwendete Avastin aus Studiengeldern finanziert wird, während Lucentis von Medicare über die üblichen Abrechnungskanäle direkt bezahlt wird. Der Patient (über seine Medicare Abrechnungen) und der Arzt (über seine Buchhaltung) wissen also, welches Medikament verwendet wurde. So entsteht keine echte Verblindung und die Qualitätsanforderungen, die an klinische Zulassungsprüfungen für Medikamente gestellt werden, werden hier nicht erreicht. Bis Mitte Februar 2009 waren von den 1200 geplanten Studienpatienten 600 rekrutiert. Man rechnet mit einer vollen Rekrutierung bis Ende 2009.

Die IVAN Studie (Inhibition of VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation Trial) wird vom National Health Service des Vereinigten Königsreichs unter der Leitung von Usha Chakravarthy aus Belfast durchgeführt. Das Protokoll entswpricht weitgehend dem der CATT Studie. Ein Vergleichsarm sieht obligate monatliche Injektionen vor, während ein zweiter Vergleichsarm nach drei „loading dose“ Injektionen im Monatsabstand nur bei feuchtem Netzhaubefund im OCT nachinjiziert. Bis Mitte Februar 2009 waren von den 600 geplanten Studienpatienten 185 rekrutiert.

Die VIBERA Studie (Prevention of Vision Loss in Patients with AMD by Intravitreal Injection of Bevacizumab and Ranibizumab Trial) wird vom Pharmakologischen Institut des Klinikums Bremen-Mitte unter der Leitung von Bernd Mühlbauer durchgeführt. Nach drei obligaten Injektionen in monatlichen Intervallen („loading dose“) werden alle weiteren vom OCT-Befund abhängig gemacht. Damit erhoffen wir uns eine Aussage darüber, ob Avastin wegen seiner längeren Wirkdauer eventuell weniger Nachinjektionen braucht und somit vielleicht gegenüber Lucentis sogar im Vorteil ist. Die Studie ist komplett verblindet, in dem die Studienmedikamente so aufbereitet werden, daß weder Patient noch Arzt irgendwelche Hinweise auf das verwendete Medikament bekommen. Der Evidenz-Level entspricht damit ohne Abstriche dem einer klinischen Zulassungsprüfung. Der geplante Studienbeginn wurde leider erheblich verzögert, da immer wieder neue bürokratische Hürden überwunden werden mußten, bevor die Rekrutierung endlich beginnen konnte. Bis Mitte Februar 2009 waren von den 366 geplanten Studienpatienten 50 rekrutiert.

Die MANTA Studie (Multicenter Anti-VEGF Trial in Austria) wird an acht Zentren in Österreich unter der Leitung von Susanne Binder in Wien durchgeführt. Das Protokoll entspricht weitgehend dem der VIBERA Studie nur mit dem Unterschied, daß der Arzt, der die Injektion vornimmt nicht maskiert ist. Verblindet sind lediglich Patient und Untersucher. Bis Mitte Februar 2009 waren von den 320 geplanten Studienpatienten 90 rekrutiert.

Die LUCAS Studie (Lucentis compared to Avastin study) wird von den regionalen öffentlichen Gesundheitsgesellschaften in Norwegen unter der Leitung von Karina Berg durchgeführt. Die Studie sieht zwei obligate „loading dose“ Injektionen vor und danach weiter monatliche Behandlungen bis die Netzhaut trocken ist. Dann werden die Nachuntersuchungsintervalle vom Befund abhängig modifiziert. Die Rekrutierung hat Ende Februar 2009 begonnen.

Alle vorgestellten Studien leiden unter einer niedrigeren Rekrutierungsfrequenz als geplant. Der Druck, der noch vor zwei Jahren in der Problematik steckte, hat teilweise dazu geführt, daß Auswege aus dem Avastin/Lucentis Dilemma gefunden wurden. Es bleibt eben nicht aus, daß in den Jahren, die die Vorbereitung von Studien erfordert, die Welt sich ändert und z.B. durch Sonderverträgen mit Krankenkassen die Patientenversorgung sichergestellt wird oder wie es in vielen Ländern der Fall ist, die rechtlichen Probleme ignoriert werden und Avastin aus Kostengründen ungebremst verwendet wird. Zudem sind bereits Nachfolgermedikamente (z. B. „VEGF-Traps“) nicht weit von der Zulassung entfernt und man kann durchaus in Frage stellen, ob die Studienergebnisse, wenn sie denn endlich zur Verfügung stehen, noch klinische Relevanz haben werden. Dessen ungeachtet sind die vorgestellten Studien aber trotzdem von fundamentaler Bedeutung. Zum ersten Mal haben die Initiativen von Ärzten, die sich Gedanken über die Finanzierbarkeit des Gesundheitssystem gemacht haben, dazu geführt, daß Zulassungsstudien auch ohne die aktive Beteiligung des betroffenen Pharmaherstellers möglich geworden sind. Ein solcher Präzedenzfall hat immense Bedeutung für die Medikamentenzulassung in der Zukunft. Also auch unabhängig davon, ob die Studien die Frage beantworten werden, welches Medikament denn nun das bessere ist, und selbst wenn keine dieser Bemühungen zu einer Zulassung von Avastin für die AMD führt, verdienen diese Studien dennoch unser aller uneingeschränkte aktive Unterstützung.