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Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie, 75. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 97. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 52. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie

25. - 28.10.2011, Berlin

Die Aktivierung des VEGF -Survivin-Signalweges in Chondrosarkomzellen resultiert in einem malignen Phänotyp

Meeting Abstract

  • P. Lechler - Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
  • T. Renkawitz - Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
  • J. Schaumburger - Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
  • F.X. Köck - Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
  • A. Hillmann - Klinikum Ingolstadt, Orthopädische Klinik, Ingolstadt, Germany
  • J. Grifka - Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie. 75. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 97. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 52. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 25.-28.10.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. DocGR20-776

DOI: 10.3205/11dkou524, URN: urn:nbn:de:0183-11dkou5247

Veröffentlicht: 18. Oktober 2011

© 2011 Lechler et al.
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Gliederung

Text

Fragestellung: High-grade Chondrosarkome sind nahezu resistent gegenüber Chemo- bzw. Strahlentherapie und weisen eine hohe Rezidiv- und Mortalitätsrate auf. Vorausgehende Arbeiten identifizierten die Deregulation von Zellüberlebensentscheidungen und die hypoxischen Gewebsbedingungen als wichtigste Ursachen für die ausgeprägte klinische Resistenz dieser Tumore. Survivin, ein antiapoptotisches Schlüsselgen, wurde kürzlich als potenter molekularer Faktor für das maligne Verhalten von Chondrosarkomzellen beschrieben. VEGF (vascular endothelial growth factor) gilt als einer der wichtigsten, durch Sauerstoffmangel induzierten, parakrinen Mediatoren. Die vorliegende Studie beschreibt zum ersten mal die hypoxieabhängige Aktivierung des VEGF-Survivin-Signalweges und dessen Einfluss auf das biologische Verhalten von high-grade Chondrosarkomen.

Methodik: Immunhistologische Untersuchungen an formalinfixierten Chondrosarkomgeweben (n=19) wurden durchgeführt. Survivin- und VEGF-Expression in primären humanen Chondrosarkomkulturen (n=3) wurde mit Hilfe von Westernblot, Immunfluoreszenz und real-time PCR analysiert. Durch Transfektion von siRNA wurde eine Suppression, durch transiente Überexpression eine Steigerung der Genexpression induziert. Die Genfunktion wurde mit Hilfe von Zellzyklusstudien, Apoptose- und Proliferationsassays studiert.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Sowohl Survivin als auch VEGF werden in humanen high-grade Chondrosarkomen stark exprimiert. Beide Gene zeigen keine Expression im physiologischen adulten Knorpel. In vitro zeigte sich eine ausgeprägte Stimulation der Survivingenexpression durch VEGF. Dies konnte sowohl durch die hypoxiebedingte Steigerung der VEGF-Expression, als auch durch die Behandlung mit rekombinanten VEGF erzielt werden. Die Aktivierung des VEGF-Survivin-Signalweges führte zu einem signifikanten (p<0.001) Anstieg der Proliferationsrate, der Migrationsfähigkeit (p<0.05) und der Resistenz gegenüber apoptotischen Stimuli (p<0.001) von Chrondrosarkomzellen. Die Blockade des Survivin-VEGF-Signalweges, an unterschiedlichen molekularen Schnittpunkten, resensibilisierte die Zellen gegenüber chemotherapeutischen Wirkstoffen und reduzierte die proliferative Aktivität der primären humanen Kulturen.

Im Rahmen dieser Studie wurde zum ersten mal die hypoxiebedingte Aktivierung des VEGF-Survivin-Signalweges in high-grade Chondrosarkomzellen und dessen Einfluss auf den malignen Phänotyp dieser Tumoren studiert. Der durch Sauerstoffmangel induzierte VEGF Überschuss steigerte die Survivinexpression signifikant und führte zu einer survivinabhängigen Steigerung der Malignität der primären humanen Chondrosarkomzellen. Im Anbetracht der vorliegenden Studie stellt sich der VEGF-Survivin-Signalweg als attraktive molekulare Zielstruktur für zukünftige onkologische Therapieverfahren bei high-grade Chondrosarkomen dar.