gms | German Medical Science

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie, 75. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 97. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 52. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie

25. - 28.10.2011, Berlin

Warum sprechen manche Patienten nicht auf eine BMP-2 und BMP-7 Therapie an: mögliche Inhibierung der Signalkaskade durch TGF-β-bedingte Aktivierung von Histondeacetylasen via SnoN

Meeting Abstract

  • J. Zhao - Klinikum rechts der Isar, TU München, Abteilung für Unfallchirurgie, München, Germany
  • S. Ehnert - Klinikum rechts der Isar, TU München, Abteilung für Unfallchirurgie, München, Germany
  • T. Freude - Klinikum rechts der Isar, TU München, Abteilung für Unfallchirurgie, München, Germany
  • M. Neumaier - Klinikum rechts der Isar, TU München, Abteilung für Unfallchirurgie, München, Germany
  • U. Stöckle - Klinikum rechts der Isar, TU München, Abteilung für Unfallchirurgie, München, Germany
  • A.K. Nussler - Klinikum rechts der Isar, TU München, Abteilung für Unfallchirurgie, München, Germany

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie. 75. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 97. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 52. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 25.-28.10.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. DocGR20-958

DOI: 10.3205/11dkou522, URN: urn:nbn:de:0183-11dkou5224

Veröffentlicht: 18. Oktober 2011

© 2011 Zhao et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielfältigt, verbreitet und öffentlich zugänglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Fragestellung: Bone Morphogenic Proteins (BMPs) spielen beim Knochenaufbau eine entscheidende Rolle. So konnte durch die topische Applikation von rekombinanten humanen (rh) BMP-2 und BMP-7 die Frakturheilung bei Patienten signifikant verbessert werden. Allerdings sprechen 22 bis 36% der Patienten, häufig mit chronischen Entzündungen, auf diese Art der Therapie nicht an. Es gibt Hinweise, dass der damit verbundene systemische Anstieg von Transforming Growth Factor (TGF)-β dafür verantwortlich sein könnte. Ziel der Arbeit ist deshalb den Einfluss von TGF-β auf das BMP Signaling zu untersuchen und mögliche Regulationsmechanismen zu identifizieren.

Methodik: Humane Osteoblasten wurden aus Femurköpfen von Patienten, welche eine Femurkopfprothese erhalten haben, isoliert. Die Einverständniserklärungen der Patienten sowie ein Ethikvotum liegen vor. Die Aktivierung der Smad1-abhängigen Signaltransduktion von rhBMP2 und rhBMP7 wurden mittels eines Adenoviralen Reporterassays (Ad5-BRE-Luc) bestimmt. Darüber hinaus wurde die Expression der am Signaling beteiligten Proteine (Smad1, -4, -5, -8, TGF-β Rezeptoren I und II) und deren Regulatoren (z.B. Smad6, -7, Noggin, Sklerostin, BambI, Ski, SnoN, Smurf I und II) auf mRNA und Protein Ebene bestimmt. Die Densitometrische Auswertung erfolgte mittels Computer-gestützter Software (ImageJ).

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Gabe von 5 ng/ml rhTGF-β konnte die Signaltransduktion der zehnfachen Menge von rhBMP2 oder rhBMP7 vollständig inhibieren. Dies ging einher mit einer verminderten Expression von TGF-β Rezeptoren I (Alk1) und II, dadurch können weniger BMP2 und BMP7 an die Osteoblasten binden und ihr Signal vermitteln. Zur selben Zeit wurde das regulatorische Protein SnoN verstärkt exprimiert. Die Expression weiterer regulatorischer Proteine wurde durch die Gabe von TGF-β nicht beeinflusst. SnoN ist dafür bekannt Histondeacetylasen (HDAC) Aktivität zu induzieren und könnte somit auf Transkriptionsebene das BMP Signaling beeinflussen. Die Gabe des HDAC Inhibitors Valproinsäure konnte die TGF-β-bedingte Inhibierung des BMP Signalings vollständig aufheben. Somit zeigen unsere Ergebnisse, dass eine geringe Menge TGF-β bereits effektiv das BMP-Signaling in Osteoblasten verhindern kann. Als möglichen Mechanismus postulieren wir SnoN, welches durch vermehrte HDAC Aktivität die Expression der für das Signaling benötigten Rezeptoren reduziert. Somit könnte die Analyse der TGF-β-Serum-Werte der Patienten eine zuverlässige Vorhersage für die Therapie mit rhBMP2 oder rhBMP7 sein.