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Fragestellung: Knochenmetastasen gehen mit einer hohen Morbidität einher und stellen nach wie vor eine Herausforderung an eine suffiziente Therapie dar. Wir konnten zeigen, dass die funktionellen und morphologischen Gefäßparameter bei Knochenmetastasen Parallelen zu Weichteiltumoren aufweisen. Somit könnten neuere Therapieformen mit anti-angiogener und anti-proliferativer Wirkung eine erfolgversprechende Ergänzung herkömmlicher Therapieverfahren darstellen. Zu den Spezifika bei Knochenmetastasen liegen jedoch unter anti-angiogener Therapie derzeit keine in vivo Erkenntnisse vor. Das Ziel dieser Studie war die zeitabhängige in vivo Analyse der funktionellen Gefäßparameter während des Knochenmetastasenwachstums anhand eines Modells des metastasierten Mammakarzinoms unter kombiniert anti-angiogener und anti-proliferativer Therapie.

Methodik: Bei weiblichen SCID-Mäusen wurden 1 Mio. fluoreszenzmarkierte Mamma-Karzinomzellen (MCF-7, pDSRed) in das metaphysäre Knochenmark eingebracht und nachfolgend ein Femur Window zur kontinuierlichen Beobachtung implantiert. Die Verumgruppe (n=10) erhielt ab Tag 3 eine kombiniert anti-angiogen und anti-proliferativ wirkende Therapie (Sunitinib), die Kontrollgruppe (n=9) lediglich die Trägersubstanz. Über den Zeitraum von 25 Tagen wurden die Tumorgröße und funktionelle Gefäßparameter nach i.v. Injektion von FITC-Dextran mittels in vivo Fluoreszenzmikroskopie bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Mann-Whitney-U-Test. Signifikante Unterschiede wurden bei p< 0,05 angenommen.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Therapiegruppe weist ein signifikant reduziertes und verlangsamtes Knochenmetastasenwachstum auf. Die Analyse der Gefäßveränderungen im Gruppenvergleich zeigte eine signifikante Reduktion der funktionellen Gefäßdichte mit gleichzeitiger Steigerung des mittleren Gefäßdurchmessers. Die Reduktion resultierte aus einem Verlust kleinster Gefäße. Bei erhöhter Blutflussgeschwindigkeit zeigte sich eine signifikant gesteigerte Blutflussrate im Einzelgefäß. Die Gewebeperfusionsrate steigerte sich bei gleichzeitiger signifikanter Reduktion der mikrovaskulären Gefäßpermeabilität signifikant über den Zeitraum von 25 Tagen.

Erstmalig präsentieren wir kontinuierlich und in vivo erhobene funktionelle Gefäßparameter unter anti-angiogener Therapie einer Mammakarzinommetastase im Knochen. Das Knochenmetastasenwachstum war signifikant verlangsamt unter Sunitinib-Therapie. Die Reduktion der Gefäßdichte bei gleichzeitig erhöhter Blutflussrate im Einzelgefäß und gesteigerter Gewebeperfusionsrate zeigt erstmalig, dass bei Knochenmetastasen der Einsatz von Gefäßinhibitoren zu reduziertem Wachstum bei verbesserter Gewebsperfusion und reduzierter Gefäßpermeabilität führen kann. Hieraus resultiert die Frage nach dem kombinierten Einsatz dieser Substanzen mit klassischen Chemotherapeutika um das drug delivery zu verbessern. Weitere Untersuchungen sollten den Stellenwert dieser Kombinationsbehandlung untersuchen.