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Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie
72. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 94. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und 49. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie

22. - 25.10.2008, Berlin

Eignung der IMPDH2 Genexpression als Prognosefaktor und Angriffsziel für die Modulation der Chemosensitivität beim Osteosarkom

Meeting Abstract

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  • D. Witte - Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg, Germany
  • G. Delling - Institut für Pathologie, Neuropathol. u. Molekularpathologie, Prof. Richter und Kollegen, Hannover, Germany
  • B. Lehner - Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg, Germany
  • J. Fellenberg - Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg, Sektion Experimentelle Orthopädie, Heidelberg, Germany

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie. 72. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 94. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 49. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 22.-25.10.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. DocPO15-554

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dkou2008/08dkou680.shtml

Veröffentlicht: 16. Oktober 2008

© 2008 Witte et al.
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Gliederung

Text

Fragestellung: Trotz interdisziplinärer Therapiekonzepte zeigen 25 bis 45 % der Osteosarkompatienten ein schlechtes Ansprechen auf die Chemotherapie. Ziel der Studie ist die Evaluation der prognostischen Eigenschaften von zytostatikaregulierten Kandidatengenen bezüglich des Therapieverlaufs, sowie die Modulation der Chemosensitivität von Osteosarkomzellen durch Überexpression oder knock-down dieser Gene.

Methodik: Quantitative Expressionsanalysen des Gens IMPDH2, dessen Expression durch Zytostatika (COSS) reguliert wird, wurden an 35 Paraffin-fixierten Osteosarkombiopsien mittels Laser Mikrodissektion und real-time PCR durchgeführt. Die Patienten wurden zwischen 1996 und 2005 erstdiagnostiziert und erhielten die gleiche Chemotherapie nach dem COSS-Protokoll. Das Ansprechen auf die Chemotherapie wurde durch die histologische Begutachtung der Tumornekrose nach Salzer-Kuntschik (Grad 1 bis 6) ermittellt. Die Genexpressionsdaten wurden mittels logistischer Regressionsanalyse mit dem Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie, dem Gesamtüberleben und dem metastasenfreiem Überleben korreliert. Überexpression des Gens IMPDH2 erfolgte durch Transfektion der Gensequenz in Saos-2 Zellen und wurde durch real-time PCR und Western-Blot-Analysen bestätigt. Die Chemosensitivität der Zellen wurde mittels Propidiumiodid-Färbung und anschließender FACS-Analyse quantifiziert. Die berechneten ED50-Werte von Cisplatin und Methotrexat wurden mit Kontrollzellen verglichen.

Ergebnisse: Die IMPDH2-Expression zeigte sich in der uni- (p=0,009) und multivariaten Analyse (p=0,025) signifikant mit einem schlechten Ansprechen auf die Chemotherapie (Regressionsgrad 4-6) assoziiert und erwies sich als unabhängiger prognostischer Faktor. Patienten mit einer erhöhten IMPDH2-Expression zeigten zudem eine signifikant verkürzte metastasenfreie Überlebenszeit (multivariat, p=0,017).

In funktionellen in vitro Untersuchungen zeigten die transfizierten, IMPDH2 überexprimierenden Saos-2 Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen eine stark ausgeprägte Resistenz gegenüber einer Behandlung mit Zytostatika. Gegenüber Cisplatin konnten wir eine 133-fache und gegenüber Methotrexat eine 12-fache Resistenz beobachten.

Schlussfolgerung: Die Hypothese, dass sich die Expression des IMPDH2 Gens als unabhängiger Prognosefaktoren beim Osteosarkom eignet, konnte bestätigt werden. IMPDH2 könnte in Zukunft als möglicher Kandidat zur Vorhersage des Tumoransprechens auf die Chemotherapie und des metastasenfreien Überlebens in Frage kommen und damit für die Stratifizierung der Patienten in Niedrig- und Hochrisikopatienten zum Zeitpunkt der Diagnose genutzt werden. Darüberhinaus stellt IMPDH2 ein vielversprechendes Angriffsziel für die Modulation der Chemotherapieresistenz von Osteosarkomzellen dar.