gms | German Medical Science

Bedingt durch die Kombination von schweren Verletzungen mit konsekutiver Mediatorenfreisetzung und Infektion entwickeln polytraumatisierte Patienten nicht selten ein SIRS mit nachfolgender Sepsis. Der natürliche Gerinnungsinhibitor aktiviertes Protein C (APC) senkte bei Patienten mit schwerer Sepsis die Letalität. Ziel dieser Studie war es, erstmals die Wirkung von APC in einem ´second-hit´ Tiermodell am traumatisierten Skelettmuskel der Ratte zu untersuchen und mittels hochauflösender Multifluoreszenz-Mikroskopie zu charakterisieren. Bei Pentobarbital-narkotisierten Sprague-Dawley Ratten wurde ein standardisiertes geschlossenes Weichteiltrauma am linken Hinterlauf induziert. Nach 6h erfolgte die Induktion einer Sepsis durch intraperitoneale Applikation von LPS (10mg/kg) (Trauma-Sepsis). Kontrolltiere erhielten äquivalente Volumina an 0,9% NaCl (Trauma). Die o.g. Tiere (n=6-8 pro Gruppe) wurden zeitgleich mit Induktion der Sepsis über eine subkutan implantierte Osmosepumpe mit APC (24µg/kg/h) oder der Trägersubstanz intravenös über 18h therapiert (Trauma-Sepsis-Therapie und Trauma-Therapie). 24h nach Trauma erfolgte die in vivo Fluoreszenzmikroskopie des M. extensor digitorum longus sinister mit Erfassung der funktionellen Kapillardichte (FCD), der NADH-Gewebeautofluoreszenz und der venulären Leukozytenadhärenz. Tiere ohne Trauma und Medikation dienten als Kontrolle (n=6). Angegeben sind Mittelwerte±SEM. ANOVA und post-hoc Paarvergleich.

Der traumatisch bedingte Weichteilschaden, welcher durch nutritives Perfusionsversagen (FCD: 278±18cm/cm²), Gewebehypoxie (NADH: 140±21aU) und inflammatorische Leukozytenadhärenz (400±87 Zellen/mm²) charakterisiert ist, wird durch Gabe von LPS im Sinne eines ´second-hit´ wesentlich verstärkt (Trauma-Sepsis: FCD 252±25cm/cm²; NADH 151±22aU, Leukozytenadhärenz 582±37 Zellen/mm²; jeweils p<0,05 vs Trauma). Behandlung mit APC führt innerhalb 18h zur einer Reduktion der Mikrozirkulationsstörungen im traumatisierten Muskel (Trauma-Therapie: FCD 322±28cm/cm²; NADH 106±7aU, Leukozytenadhärenz 226±69 Zellen/mm²; jeweils p<0,05 vs Trauma). Beachtlicherweise war die Protektion von APC unter septischen Bedingungen deutlich ausgeprägter (Trauma-Sepsis-Therapie: FCD 370±6cm/cm²; NADH 102±6aU, Leukozytenadhärenz 82±12 Zellen/mm²; jeweils p<0,05 vs Trauma-Sepsis), führte jedoch zu keiner kompletten Restoration der Mikrozirkulation des Muskels (Kontrolle: FCD 473±11cm/cm²; NADH 68±5aU, Leukozytenadhärenz 100±20 Zellen/mm²).

Wir konnten in diesem ´second-hit´ Modell erstmals zeigen, dass die LPS-induzierte Sepsis zur Aggravierung der Mikrozirkulationsstörung im traumatisierten Skelettmuskel führt. Die Applikation von APC hingegen verbessert die nutritive Perfusion und verringert die inflammatorische Antwort insbesondere bei traumatisierten Tieren mit Endotoxinämie. Diese experimentellen Ergebnisse könnten den Mechanismus der APC Wirkung bei chirurgischen Patienten mit schwerer Sepsis repräsentieren.