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Differentielle Regulation des p38-MAP-Kinase Pathways in Monozyten polytraumatisierter Patienten in der frühen posttraumatischen Phase als Hinweis auf das klinische Outcome
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Veröffentlicht: | 9. Oktober 2007 |
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Für die Ausbildung eines posttraumatischen SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) und konsekutivem multiplen Organversagens (MOV) wird die Modulation der Monozytenfunktion als einer der determinierenden Faktoren für das klinische Outcome diskutiert. Unklar sind jedoch weiterhin die dabei zugrunde liegenden intrazellulären Steuerungsmechanismen. Aktuelle Veröffentlichungen und eigene Vorarbeiten konnten zeigen, dass es Genexpressionsprofile gibt, die in Abhängigkeit vom klinischen Outcome differentiell reguliert werden. Ziel dieser Arbeit war es, diese Genexpressionsmuster auf funktionelle Steuerungsmechanismen hin zu überprüfen.
13 polytraumatisierte Patienten mit einem Injury Severity Score (ISS) zwischen 16 und 75 Punkten wurden in die Studie eingeschlossen. Die Blutentnahmen erfolgten bei Aufnahme des Patienten im Schockraum (spätestens 90 min nach Trauma) sowie nach 6, 12, 24, 48 und 72 Stunden. Monozytäre cRNA Proben wurden mit Affymetrix HG U 133 A Microarrays™ (22 000 Probe Sets, 14 500 Gene) hybridisiert. Zur Identifikation von Genen, die in Abhängigkeit des klinischen Outcomes der Patienten differentiell exprimiert waren, wurde das Kollektiv in zwei Gruppen eingeteilt (überlebende Patienten, n=10, verstorbene Patienten, n=3). Anschießend wurden diese Gene hinsichtlich biologischer Funktion und intrazellulärer Steuerungsmechanismen mittels Pathway Analyse Programm untersucht (Ingenuity Systems® http://www.ingenuity.com).
3 von 13 Patienten waren im posttraumatischen Verlauf verstorben. Mittels ANOVA konnten 763 probe Sets identifiziert werden, die auf einem Signifikanzniveau von p<0.001 in Abhängigkeit dzum klinischen Outcome des Patienten differentiell exprimiert sind. Mittels Pathway Analyse konnten dabei 14 Gene ermittelt werden, die an der differentielle Regulation des p38-MAP-Kinase-Pathways auf verschiedenen zellulären Ebenen maßgeblich beteiligt sind (DUSP1, FAS, H3F3A/B, IL1b, IL1R1/2, MAPK13/14, MAPKAPK3, MKNK1, TNF, TNFRSF1A/B). Die Wahrscheinlichkeit, diesen Zusammenhang per Zufall herzustellen, liegt dabei unter 7x10-7. Diese Gene sind allesamt bis auf TNFRSF1B und MAPKAPK3 bei verstorbenen Patienten hochreguliert und im Vergleich bei überlebenden Patienten supprimiert. Wir konnten erstmals anhand einer sequentiellen, Genom-umfassenden Screening-Analyse in der initial posttraumatischen Phase zeigen, dass ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen dem monozytären mRNA-Expressionsprofil polytraumatisierter Patienten und dem späteren Überleben besteht. In Abhängigkeit davon, ob der Patient das Trauma überlebt hatte oder nicht, zeigten sich maßgebliche Vertreter des p38MAP-Kinase Pathways signifikant differentiell exprimiert. Die funktionellen Regulation dieses intrazellulären Steuerungsmechanismus scheint demnach Einfluss auf die spätere klinische Entwicklung des Patienten zu nehmen. Studien zur weiteren Aufklärung damit verbundener Signalkaskaden und die klinische Bedeutung dieses Pathways sind im Augenblick in Arbeit.