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Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie
71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 93. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und 48. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie

24. - 27.10.2007, Berlin

Mechanismen der Monozytenaktivierung durch GM-CSF

Meeting Abstract

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  • S. Flohé - Universitätsklinikum Essen, Klinik für Unfallchirurgie, Essen, Germany
  • S. Lendemans - Universitätsklinikum Essen, Klinik für Unfallchirurgie, Essen, Germany

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie. 71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 93. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 48. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 24.-27.10.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. DocE26-750

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dkou2007/07dkou120.shtml

Veröffentlicht: 9. Oktober 2007

© 2007 Flohé et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Im Rahmen einer Immunparalyse nach einem schweren Trauma sind eine verminderte Expression des Antigen-Präsentierenden Moleküls HLA-DR auf der Oberfläche von Monozyten sowie eine supprimierte Freisetzung von TNFα nach Stimulation mit Endotoxin vielfach beschrieben worden. Der hämatopoetische Wachstumsfaktor Granulozyten Makrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor (GM-CSF) kann die o.g. Funktionen von Monozyten steigern und wird daher als immunstimulierender Faktor nach Trauma oder auch generell bei septi-schen Patienten diskutiert. Ziel der Studie ist es, durch Einsatz von spezifischen Inhibitoren zu analysieren, welche GM-CSF-abhängigen intrazellulären Signaltransduktionskaskaden für die Steigerung der TNFα-Synthesefähigkeit sowie für die Hochregulation von HLA-DR verantwortlich sind.

Methodik: Vollblut von 8 verschiedenen Spendern wurde mit oder ohne 10 ng/ml GM-CSF für 6 h inkubiert. Die Expression von HLA-DR wurde mittels Durchflusszytometrie bestimmt und als mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) ausgewertet. In parallelen Ansätzen wurde nach der GM-CSF Vorinkubation die Vollblutkultur mit 10 ng/ml Endotoxin stimuliert und nach 14 h die TNFα-Bildung im Überstand mittels ELISA bestimmt. Alle Ansätze wurden auch mit folgenden Inhibitoren (INH) durchgeführt, welche verschiedene GM-CSF-abhängige Signalwege blockieren: Genistein (Tyrosinkinase-INH), Staurosporin (Proteinkinase C-INH), PD98059 (MEK-1-INH), SB203580 (p38MAPK-INH), NDGA (Lipoxygenase-INH) und der AG490 (JAK2-Inhibitor).

Ergebnisse: Unter den dargestellten Versuchsbedingen bewirkte GM-CSF eine Steigerung der MFI-Werte der HLA-DR-Expression um 44,5±22 (p<0.001), sowie eine Verdopplung der LPS-abhängigen TNFα-Produktion (p<0.001). Bei den Versuchen mit den verschiedenen Inhibito-ren zeigte sich, dass für die Steigerung der HLA-DR-Expression durch GM-CSF andere Signaltransduktionswege notwendig sind als für den GM-CSF Effekt auf die TNFα-Synthesefähigkeit. Die Steigerung der HLA-DR-Expression durch GM-CSF konnte durch den Einsatz des Tyrosinkinase-INH Genistein, des Lipoxygenase-INH NDGA und des JAK2-INH AG490 aufgehoben werden. Der Effekt auf die TNFα-Synthesefähigkeit von GM-CSF hinge-gen wurde durch Genistein, PD98059 und Staurosporin geblockt.

Schlussfolgerung: GM-CSF kann Monozytenfunktionen steigern, welche nach einem schweren Trauma supprimiert werden. Hierbei scheinen für die Wirkung auf Oberflächenmoleküle und die Zytokin-synthese unterschiedlich intrazelluläre Signaltransduktionswege aktiviert werden. Während bei der Steigerung der TNFα-Synthesefähigkeit der MEK-1 und nachgeschaltete ERK1/2-Weg von Bedeutung ist, wird HLA-DR über einen JAK-2-abhängigen Weg gesteigert, wel-cher über den nachgeschalteten STAT-5-Faktor oder sekundären Botenstoffen gesteuert wird. Diese mechanistischen Untersuchungen weisen auf ein breit gefächertes Wirkspektrum von GM-CSF hin, was indirekt auf eine breite immunstimulierende Wirkung schließen lässt.