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Unterschiedliche Aktivierung von HIF-1alpha und seinen Zielgenen VEGF und Hämoxygenase-1 während der frühen Phase einer verzögerten im Vergleich zu einer ungestörten Frakturheilung
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Autoren
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J. Lienau
- Charité - Universitätsmedizin Berlin, Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie, Berlin, Germany
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H. Schell
- Charité - Universitätsmedizin Berlin, Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie, Berlin, Germany
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G.N. Duda
- Charité - Universitätsmedizin Berlin, Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie, Berlin, Germany
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F. Buttgereit
- Charité - Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie, Berlin, Germany
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C. Perka
- Charité - Universitätsmedizin Berlin, Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie, Berlin, Germany
| Veröffentlicht: | 9. Oktober 2007 |
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Gliederung
Text
Fragestellung: Bei einer Fraktur kommt es zur Zerstörung der Blutgefäße mit regionaler Hypoxie, die zur Aktivierung und Stabilisierung des Transkriptionsfaktors HIF-1α führt. Ziel der Studie war die vergleichende Untersuchung der Expression von HIF-1α und seinen Zielgenen (VEGF, HO-1) in der frühen Phase einer ungestörten und verzögerten Frakturheilung.
Methodik: An 48 Merinomix-Schafen wurde eine diaphysäre Tibiaosteotomie durchgeführt und mit einem Fixateur externe stabilisiert. Als Modell für eine ungestörte Heilung diente ein rigider (Gruppe I), zur Induktion einer deutlich verzögerten Heilung wurde ein mechanisch-kritischer Fixateur (Gruppe II) mit hoher Instabilität verwendet. Die Hämatom/Kallusproben wurden 4, 7, 14 und 21 Tage postop (n=6) entnommen. Mittels qRT-PCR wurden die zeitlichen Expressionsmuster von HIF-1α, VEGF164 und HO-1 bestimmt. Statistische Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mit dem Mann-Whitney U-Test (Bonferroni-Holm-Verfahren) durchgeführt.
Ergebnisse: Die HIF-1α Expression in Gruppe I zeigte vom 4. zum 7. Tag postop einen signifikanten Abfall (p=0.002) und anschließend einen signifikanten Anstieg (p=0.024), wohingegen die HIF-1α Expression in Gruppe II einen Peak am 7. Tag zeigte. 7 Tage postop war die HIF-1α Expression in Gruppe II signifikant erhöht (p=0.002) und 14 Tage postop signifikant erniedrigt (p=0.048) gegenüber Gruppe I. Die höchsten Expressionslevel von HO-1 und VEGF zeigten sich in beiden Gruppen initial. Zu allen Zeitpunkten war die HO-1 Expression in Gruppe II deutlich bis signifikant erniedrigt gegenüber Gruppe I (14d, 21d: p≤ 0,048). Auch die VEGF Expression war 7 und 21 Tage postop in Gruppe II signifikant geringer als in Gruppe I (p≤0,009).
Schlussfolgerungen: Die signifikant höhere Expression von HIF-1α 7 Tage postop in der verzögerten Heilungsgruppe sowie die signifikant geringere Expression des angiogenen Faktors VEGF zu diesem Zeitpunkt deuten auf eine verzögerte Vaskularisierung mit resultierender bestehender Hypoxie im Gewebe hin. 14 Tage postop jedoch zeigte sich eine signifikant höhere HIF-1α Expression in der ungestörten Heilungsgruppe. Zu diesem Zeitpunkt findet bereits Chondrogenese in dieser Gruppe statt, welches die höhere HIF-1α Expression erklärt. Weiterhin konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass die Expression des Stressproteins HO-1, induziert durch Hypoxie und sein Substrat Häm, zu Beginn der Heilung hochreguliert wird, wobei sich über den gesamten Untersuchungszeitraum eine deutlich geringere HO-1 Expression in der verzögerten Heilungsgruppe zeigte. Diese geringere Hochregulation der HO-1 in der verzögerten im Vergleich zur ungestörten Heilungsgruppe lässt vermuten, dass HO-1 eine wichtige Rolle in der Frühphase der Frakturheilung spielt. Die zytoprotektiven Eigenschaften der HO-1 könnten entscheidend zum Abklingen der inflammatorischen Prozesse und somit zur Initiierung der Knochenheilung beitragen.
