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Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie
71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 93. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und 48. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie

24. - 27.10.2007, Berlin

Rapamycin beeinträchtigt die frühe Frakturheilung durch eine Hemmung der VEGF-Expression während der endochondralen Ossifikation

Meeting Abstract

  • J.H. Holstein - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Homburg, Germany
  • M. Klein - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Homburg, Germany
  • P. Garcia - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Homburg, Germany
  • U. Culemann - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Homburg, Germany
  • T. Pohlemann - Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Homburg, Germany
  • M. Menger - Universitätskliniken des Saarlandes, Institut für klinisch-experimentelle Chirurgie, Homburg, Germany

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie. 71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 93. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, 48. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 24.-27.10.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. DocE17-133

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dkou2007/07dkou056.shtml

Veröffentlicht: 9. Oktober 2007

© 2007 Holstein et al.
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Gliederung

Text

Rapamycin (RAPA) stellt ein vielversprechendes neues Immunsuppressivum dar, das vor allem zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation eingesetzt wird. RAPA wirkt über eine Reduzierung der Interleukin 2 (IL-2) abhängigen T-Zell-Teilungsrate immunmodulierend. Gleichzeitig unterdrückt RAPA über eine Hemmung von VEGF aber auch die Neoangiogenese, was es für den Einsatz in der Krebstherapie interessant macht. Da VEGF ein Schlüsselmolekül der Gefäßneubildung und der endochondralen Ossifikation im Rahmen der Knochenbruchheilung darstellt, untersuchten wir in der hier vorgestellten Studie erstmals den Einfluss von RAPA auf die Knochenbruchheilung.

In einem geschlossenen Femurfrakturmodell an der Maus wurde der Frakturkallus nach 2 und 5 Wochen täglicher RAPA-Gabe (1,5mg/kg/d i.p.) radiologisch (n=2x16), biomechanisch (n=2x8), histomorphometrisch (n=2x8) und proteinbiochemisch (n=3) ausgewertet und mit Kontrolltieren (n=35) verglichen (one-way ANOVA / Student-Newman-Keuls-Test). Für die Frakturstabilisierung wurde ein neu entwickelter Verriegelungsnagel eingesetzt.

Nach zweiwöchiger Frakturheilung führte die tägliche RAPA-Gabe gegenüber der Placebobehandlung radiologisch zu einer signifikant reduzierten Kallusbildung (Kallusdurchmesser/Femurdurchmesser: 122±19% vs. 231±24%; p<0,01) verbunden mit einer signifikant verminderten Kallusfläche in der histomorphometrischen Auswertung (Kallusfläche/Femurdurchmesser: 5,4±1,9mm vs. 8,1±1,5mm; p<0,01). Histologisch wies der Frakturkallus nach RAPA-Gabe zudem einen signifikant geringeren Anteil an neu gebildetem Knochen auf (29±5% vs. 50±10%; p<0,01). Entsprechend den morphometrischen Daten ergab die biomechanische Testung des Frakturkallus eine signifikant herabgesetzte Torsionssteifigkeit (TS) in der RAPA-Gruppe gegenüber den Kontrolltieren (TS frakturierter Knochen/TS unfrakturierte Gegenseite: 12±6% vs. 28±14%; p<0,05). In Western Blot Analysen konnten wir zeigen, dass die beschriebene Beeinträchtigung der Frakturheilung nach RAPA-Gabe mit einer verminderten Expression von VEGF sowie dem Proliferationsmarker PCNA im Kallus assoziiert ist. Interessanterweise waren nach fünfwöchiger Frakturheilung sämtliche Unterschiede zwischen der RAPA- und der Kontrollgruppe hinsichtlich Kallusgröße, Kalluszusammensetzung sowie biomechanischer Torsionssteifigkeit verschwunden.

Wir schlussfolgern somit, dass RAPA die Frakturheilung durch eine Hemmung der VEGF-Produktion im Kallus verzögert. Da T-Lymphozyten eine wichtige Rolle in der Pathogenese der verzögerten Frakturheilung spielen, stellen wir die Hypothese auf, dass RAPA in späteren Stadien der Frakturheilung durch eine IL-2 abhängige T-Zellhemmung die Ossifikation des Kallus fördert.