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27. Deutscher Krebskongress

Deutsche Krebsgesellschaft e. V.

22. - 26.03.2006, Berlin

Target selective activation of a TNF prodrug by urokinase type plasminogen activator (uPA) mediated proteolytic processing at the cell surface

Meeting Abstract

  • corresponding author presenting/speaker Jeannette Gerspach - Zellbiologie und Immunologie, Stuttgart, Deutschland
  • Julia Nemeth - Zellbiologie und Immunologie, Stuttgart
  • Sabine Münkel - Zellbiologie und Immunologie, Stuttgart
  • Harald Wajant - Innere Molekulare Medizin, Würzburg
  • Klaus Pfizenmaier - Zellbiologie und Immunologie, Stuttgart

27. Deutscher Krebskongress. Berlin, 22.-26.03.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. DocPE465

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dkk2006/06dkk575.shtml

Veröffentlicht: 20. März 2006

© 2006 Gerspach et al.
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Gliederung

Text

We have previously developed TNF prodrugs comprised of a N-terminal scFv targeting, a TNF effector and a C-terminal TNFR1 derived inhibitor module linked to TNF via a MMP-2 motif containing peptide, allowing activation by MMP-2 expressing tumor cells. Because of the known heterogeneity of matrix-metalloprotease expression, we exploited TNF prodrug processing by other tumor and/or stroma associated proteases by introducing peptide linkers with multiple cleavage sites. TNF prodrugs comprised of either a uPA selective or a dual specific uPA-MMP2 linker were constructed which displayed efficient, targeting dependent and cleavage sequence specific activation by tumor cell expressed proteases. Selective pharmacologic inhibition of endogenous uPA and MMP-2 confirm independent prodrug processing by these two model proteases and indicate the functional superiority of a prodrug containing a multi-specific protease linker. Processing optimized TNF prodrugs should increase the proportion of active therapeutic within the targeted tissue and thus potentially enhance tumor response rate.