gms | German Medical Science

Einleitung: Aufgrund der schlechten Prognose des Pankreaskarzinoms trotz konventioneller Chemotherapie ist die Entwicklung molekularer Therapeutika, wie z.B. monoklonaler Antikörper gegen Wachstumsfaktoren oder deren Rezeptoren ein vorrangiges Ziel. Die Bindung der Liganden TNFα und EGF an den EGF-Rezeptor EGFR (ErbB-1) ist Ausgangspunkt für die Aktivierung unterschiedlicher intrazellulärer Signalkaskaden, die für Tumorprogression und Metastasierung verantwortlich sind. Über 90% der Pankreaskarzinome exprimieren EGFR.

Material und Methoden: Wir untersuchten die Wirkung von Matuzumab (EMD72000, Merck), einem monoklonalen humanisierten EGFR-Antikörper, auf humane Pankreaskarzinomzellen in vitro und in vivo. Der Nachweis einer EGFR Blockade sowie der konsekutiven Inhibition der nachgeschalteter MAPK-Signalkaskade durch Matuzumab erfolgte mittels Westernblot. Im orthotopen Nacktmausmodel untersuchten wir makroskopisch sowie immunhistochemisch die antiproliferative, antimetastatische sowie antiangiogene Wirkung von 40 mg/kg Matuzumab 2x/Woche i.p., als Monotherapie oder in Kombination mit 100 mg/kg Gemzitabine. Therapiedauer (7, 14, 21 und 25 Tage) und Therapiebeginn (Tag 8, 15, 22 und 29 nach Tumorzellinjektion) wurden variiert.

Ergebnisse: In vitro führt die Gabe von Matuzumab zu einer signifikanten und dosisabhängigen Blockade der EGFR-Aktivierung (Phosphorylierung) durch EGF sowie zur dosisabhängigen Hemmung der nachgeschalteten MAPK Aktivität (ERK1/2). Im orthotopen Tiermodell hemmt Matuzumab signifikant das Primärtumorwachstum, die lymphogene und hepatische Metastasierung und zeigt eine signifikante antiangiogene und antiproliferative Wirkung. Die Kombination mit Gemzitabine führt zu einer synergistischen Wirkungsverstärkung. Auch nach einer Matuzumab Kurzzeittherapie von nur 7 statt 25 Tagen sowie einem verspäteten Therapiebeginn am Tag 22 statt 8 nach orthotoper Tumorzellinjektion ist eine signifikante und anhaltende antineoplastische Wirkung nachweisbar.

Schlussfolgerung: Matuzumab zeigt eine signifikante antiproliferative und antimetastastische Aktivität im experimentellen Pankreaskarzinom und verstärkt die Wirkung von Gemzitabine. Auch eine kurze Applikationsdauer führt hier zu einer anhaltenden Wirkung. Die Kombination von Matuzumab und Gemzitabine zur Therapie des Pankreaskarzinoms sollte in klinischen Studien weiter untersucht werden.