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Hypoxia-Inducible-Factor-1alpha und das von-Hippel-Lindau-Protein in der Regulation der Skelettentwicklung
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Veröffentlicht: | 19. Oktober 2004 |
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Fragestellung
Welche Funktion hat der Transkriptionsfaktor Hypoxia-Inducible-Factor-1 (HIF-1) und das von-Hippel-Lindau-Protein (VHL) in der Entwicklung des Skelettsystems.
Methoden
In murinen epiphysären Chondrozyten wurde mittels Cre/lox-P-Strategie, HIF-1alpha und das VHL-Protein, sowohl in vivo als auch in vitro konditionell inaktiviert. HIF-1alpha null und VHL null Chondrozyten wurden mit verschiedensten Methoden charakterisiert.
Ergebnisse
HIF-1alpha null Epiphysen zeigen im hypoxischen Zentrum ein signifikant gesteigerte Apoptoserate, während die umgebenden Chondrozyten verstärkt proliferieren. In vitro zeigt sich, dass HIF-1alpha für die Energiegewinnung der Chondrozyten verantwortlich ist. Auch die Matrixsynthese von Chondrozyten wird durch HIF-1alpha kontrolliert. Mäuse mit einer knorpelspezifischen Inaktivierung des VHL-Proteins, das an der Degradation von HIF-1alpha beteiligt ist, zeigten eine dramatische Abnahme der Zellproliferation und eine signifikante Zunahme der extrazellulären Matrix. Um zu analysieren, ob die durch die Inaktivierung des VHL-Proteins resultierende Stabilisierung von HIF-1alpha für diesen einzigartigen Phänotyp verantwortlich ist, wurden VHL/HIF-1alpha null Mäuse generiert, welche den identischen Phänotyp wie die knorpelspezifischen HIF-1alpha null Mäuse zeigten.
Schlussfolgerungen
Der Transkriptionsfaktor HIF-1alpha und das VHL-Protein sind an der komplexen Regulation der Skelettentwicklung beteiligt. HIF-1alpha reguliert die Energiegewinnung und sichert das Überleben der Chondrozyten. Durch die funktionelle Inaktivierung von VHL (Akkumulation von HIF-1alpha) wird die Zellproliferation der Chondrozyten gehemmt und sie synthetisieren signifikant mehr extrazelluläre Matrix.