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DHEA exhibiert über Interleukin-6 einen differentiellen Einfluss auf die Zytokin-Expression nach Trauma
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Veröffentlicht: | 19. Oktober 2004 |
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Fragestellung
Das Steroidhormon DHEA übt nach einem Trauma oder bei Sepsis einen positiven Effekt aus, indem es die Immunantwort moduliert und die Mortalitätsrate reduziert. Bis heute ist jedoch sehr wenig über die Mechanismen bekannt, über die DHEA seine Wirkung exerziert. In diesem Versuchsansatz soll überprüft werden, a. inwiefern eine DHEA-Applikation zu Veränderungen der Zytokinexpression in einem Trauma-Mausmodell führt und b. ob sich das Ausschalten des entzündungs-relevanten Zytokins IL-6 einen Einfluß in diesem Modell ausübt.
Methoden
C57/BL6-Mäusen (Wildtyp- und IL-6 knock-out-Tiere) wurde eine Sepsis mittels einer CLP induziert. 48h vor Sepsisinduktion wurden die Tiere einem "second-hit", bestehend auf einer definiert angelegten Femur-Fraktur und eines hämorrhagischen Schocks, unterzogen. Eine Stunde später erfolgte eine Volumensubstitution. Beide Gruppen wurden entweder mit Saline oder DHEA (25mg/kg) substituiert. 96h nach CLP wurden die Tiere entblutet, die Messung der Zytokin-Proteinmengen erfolgte mittels eines ELISA. Die mRNA-Expression der Zytokine wurde in Leber- und Lungengewebe bestimmt.
Ergebnisse
In Wildtyp-Mäusen wirkte sich die DHEA-Gabe im Serumspiegel durch eine Reduktion der Zytokine TNF-α und IL-1β aus. Die IL-10-Konzentration blieb hierbei unverändert erhöht. Auf mRNA-Ebene zeigte sich ein kontroverses Bild, mit Anstiegen der TNF-α und IL-1β-Expression nach DHEA-Gabe. Die IL-10-Expression blieb auch hier unbeeinflusst. Auf IL-6 knock-out Tieren demonstrierte DHEA eine unterschiedliche Wirkung. In Kontrast zu den WT führte DHEA hier zu keiner Veränderung der TNF-α und IL-1β-Konzentrationen auf Protein-Ebene, jedoch wird die IL-10-Expression signifikant reduziert. Auf mRNA-Ebene kommt es nur bei IL-1β zu einer Veränderung durch DHEA, die Expression wird signifikant reduziert.
Schlussfolgerungen
In den Versuchen konnte gezeigt werden, dass DHEA eine potentiell positive Wirkung im Trauma- und Sepsis-Geschehen hat. Experimentell zeichnet sich dies durch eine verbesserte Überlebensrate im Tierversuch aus, die auf Proteinebene mit einer Reduktion der Serumspiegel pro-inflammatorischer Zytokine korreliert. Dieser Effekt geht jedoch im IL-6-knock-out-Modell verloren. Die Spiegel der pro-inflammatorischen Zytokine zeigen sich unbeeinflusst, im Gegensatz dazu ist eine Reduktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 zu beobachten. Dies geht einher mit einer im Vergleich zum WT verschlechterten Überlebensrate. Wir schließen daraus, dass DHEA seinen Effekt entweder direkt über das IL-6 auswirkt oder dass IL-6 seinerseits in Korrelation zu einer Signalkaskade steht, über die DHEA seine regulative Wirkung ausübt. Diese Fragestellungen sollen in weiterführenden Versuchen auf molekularer Ebene geklärt werden.