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Wirkung von Ubiquitin im Endotoxin-Schock: Ein möglicher neuer immunmodulatorischer Therapieansatz
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Veröffentlicht: | 11. November 2003 |
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Fragestellung
Für Ubiquitin (Ub), eines der höchst konserviertesten Proteine, wurden essentielle intrazelluläre Funktionen nachgewiesen. Neueste Untersuchungen zeigten, dass extrazelluläres Ub anti-inflammatorische Eigenschaften aufweist und an der Regulation der Immundysfunktion nach Trauma/Sepsis beteiligt ist. Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die ex-vivo TNFα Produktion Endotoxin stimulierter mononucleärer Zellen des peripheren Blutes wurden erstmalig Wirkungen von exogenem Ub im Endotoxin-Schock in-vivo untersucht.
Methoden
Die Untersuchungen erfolgten an narkotisierten, beatmeten (FiO2: 0.5) Hausschweinen nach Instrumentierung mit zentralvenösen, arteriellen and pulmonal-arteriellen Kathetern. Zum Zeitpunkt (z.Z.) t=0 min wurden 0.5 µg/kg/h Endotoxin (LPS, S. abortus equii) über 3 h infundiert. Die Tiere wurden einer der folgenden Gruppen zugeordnet: 1. Ub-Vorbehandlung (n=6; 1.3 mg/kg Ub i.v. z.Z. t=-15 min); 2. Ub Gabe 45 min nach Beginn der LPS-Infusion (n=6; 1.3 mg/kg Ub i.v. z.Z. t = 45 min); 3. Kontrolle (n=18; 1.3 mg/kg BSA z.Z. t=-15 min und 45 min); 4. Sham (n=4; 1.3 mg/kg Ub z.Z. t=-15 min, kein LPS). Zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Druckes von >70 mmHg wurde Ringerlösung infundiert. Während der 3 h Beobachtungszeit wurden halbstündlich kardiopulmonale Parameter dokumentiert, Blutgas- and Blutbildanalysen durchgeführt und Serum gewonnen. Die ex-vivo LPS (100 u. 1000 ng/mL/24 h Inkubation) stimulierte TNF Produktion wurde im Vollblutassay ermittelt. Ub und TNF Konzentrationen wurden mit ELISA quantifiziert. Die statistische Auswertung erfolgte durch Chi² test und ANOVA (p < 0.05).
Ergebnisse
Ub allein (Sham) zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf kardiopulmonale oder laborchemische Parameter. Ub-Spitzenkonzentrationen nach iv Gabe betrugen 13.7±4.0 µg/mL (Ausgangskonzentration: 0.4±0.2 µg/mL) mit einer t1/2=0.5-1 h. Mortalität betrug 50% (9/18) in der Kontrolle und 0% in den Behandlungsgruppen (p=0.013). Trotz forcierter Flüssigkeitssubstitution (86±15 mL/kg) konnte in der Kontrolle ein mittl. arterieller Druck von 70 mmHg nicht aufrechterhalten werden. In Gruppe 1 waren hierzu lediglich 10±4 mL/kg und in Gruppe 2 32±13 mL/kg erforderlich (p<0.05). Z.Z. t=180 min betrug der PaO2 in der Kontrollgruppe 52.5±6.6 mmHg, in Gruppe 1 203±70 mmHg (p< 0.05) und in Gruppe 2 108±25 mmHg. Tiere der Kontrollgruppe entwickelten generalisiertes Ödem und Erythem, nicht aber unter Ub-Vorbehandlung. TNF Serumspiegel zeigten keine Unterscheide zwischen den Gruppen. Ub alleine (Sham) führte zu einer signifikanten Reduktion der ex-vivo LPS stimulierten TNF Produktion des Blutes zum z.Z. t=0, welche sich nachfolgend Ausgangswerten anglich.
Schlussfolgerungen
Eine intravenöse Ub-Gabe weist günstige Effekte im Endotoxin-Schock auf, welche wahrscheinlich durch seine immunmodulatorischen Effekte ausgelöst werden. Die Ergebnisse legen einen neuen Behandlungsansatz in inflammatorischen Situationen (z.B. Trauma/Sepsis) nahe.