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67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie
89. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie
44. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie

11. bis 16.11.2003, Messe/ICC Berlin

Wirkung von Ubiquitin im Endotoxin-Schock: Ein möglicher neuer immunmodulatorischer Therapieansatz

Meeting Abstract (DGU 2003)

  • corresponding author Matthias Majetschak - Klinik für Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68161, Mannheim, Phone: 0621 383 2335, Fax: 0621 383 2009; Ryder Trauma Center, Daughtry Department of Surgery, University of Miami
  • S.M. Cohn - Ryder Trauma Center, Daughtry Department of Surgery, University of Miami
  • J.A. Nelson - Ryder Trauma Center, Daughtry Department of Surgery, University of Miami
  • E.H. Burton - Ryder Trauma Center, Daughtry Department of Surgery, University of Miami
  • U. Obertacke - Klinik für Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Mannheim
  • K.G. Proctor - Ryder Trauma Center, Daughtry Department of Surgery, University of Miami

Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie. Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie. Berufsverband der Fachärzte für Orthopädie. 67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 89. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und 44. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 11.-16.11.2003. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2003. Doc03dguD12-2

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgu2003/03dgu0347.shtml

Veröffentlicht: 11. November 2003

© 2003 Majetschak et al.
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Gliederung

Text

Fragestellung

Für Ubiquitin (Ub), eines der höchst konserviertesten Proteine, wurden essentielle intrazelluläre Funktionen nachgewiesen. Neueste Untersuchungen zeigten, dass extrazelluläres Ub anti-inflammatorische Eigenschaften aufweist und an der Regulation der Immundysfunktion nach Trauma/Sepsis beteiligt ist. Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die ex-vivo TNFα Produktion Endotoxin stimulierter mononucleärer Zellen des peripheren Blutes wurden erstmalig Wirkungen von exogenem Ub im Endotoxin-Schock in-vivo untersucht.

Methoden

Die Untersuchungen erfolgten an narkotisierten, beatmeten (FiO2: 0.5) Hausschweinen nach Instrumentierung mit zentralvenösen, arteriellen and pulmonal-arteriellen Kathetern. Zum Zeitpunkt (z.Z.) t=0 min wurden 0.5 µg/kg/h Endotoxin (LPS, S. abortus equii) über 3 h infundiert. Die Tiere wurden einer der folgenden Gruppen zugeordnet: 1. Ub-Vorbehandlung (n=6; 1.3 mg/kg Ub i.v. z.Z. t=-15 min); 2. Ub Gabe 45 min nach Beginn der LPS-Infusion (n=6; 1.3 mg/kg Ub i.v. z.Z. t = 45 min); 3. Kontrolle (n=18; 1.3 mg/kg BSA z.Z. t=-15 min und 45 min); 4. Sham (n=4; 1.3 mg/kg Ub z.Z. t=-15 min, kein LPS). Zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Druckes von >70 mmHg wurde Ringerlösung infundiert. Während der 3 h Beobachtungszeit wurden halbstündlich kardiopulmonale Parameter dokumentiert, Blutgas- and Blutbildanalysen durchgeführt und Serum gewonnen. Die ex-vivo LPS (100 u. 1000 ng/mL/24 h Inkubation) stimulierte TNF Produktion wurde im Vollblutassay ermittelt. Ub und TNF Konzentrationen wurden mit ELISA quantifiziert. Die statistische Auswertung erfolgte durch Chi² test und ANOVA (p < 0.05).

Ergebnisse

Ub allein (Sham) zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf kardiopulmonale oder laborchemische Parameter. Ub-Spitzenkonzentrationen nach iv Gabe betrugen 13.7±4.0 µg/mL (Ausgangskonzentration: 0.4±0.2 µg/mL) mit einer t1/2=0.5-1 h. Mortalität betrug 50% (9/18) in der Kontrolle und 0% in den Behandlungsgruppen (p=0.013). Trotz forcierter Flüssigkeitssubstitution (86±15 mL/kg) konnte in der Kontrolle ein mittl. arterieller Druck von 70 mmHg nicht aufrechterhalten werden. In Gruppe 1 waren hierzu lediglich 10±4 mL/kg und in Gruppe 2 32±13 mL/kg erforderlich (p<0.05). Z.Z. t=180 min betrug der PaO2 in der Kontrollgruppe 52.5±6.6 mmHg, in Gruppe 1 203±70 mmHg (p< 0.05) und in Gruppe 2 108±25 mmHg. Tiere der Kontrollgruppe entwickelten generalisiertes Ödem und Erythem, nicht aber unter Ub-Vorbehandlung. TNF Serumspiegel zeigten keine Unterscheide zwischen den Gruppen. Ub alleine (Sham) führte zu einer signifikanten Reduktion der ex-vivo LPS stimulierten TNF Produktion des Blutes zum z.Z. t=0, welche sich nachfolgend Ausgangswerten anglich.

Schlussfolgerungen

Eine intravenöse Ub-Gabe weist günstige Effekte im Endotoxin-Schock auf, welche wahrscheinlich durch seine immunmodulatorischen Effekte ausgelöst werden. Die Ergebnisse legen einen neuen Behandlungsansatz in inflammatorischen Situationen (z.B. Trauma/Sepsis) nahe.